172529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzociaoxán-származékok előállítására
5 172529 6 tóanyagaként történő alkalmazását, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható ásványi és szerves savakkal alkotott sóinak ilyen célra való felhasználását. Az (I) és (I’) álalános képletű vegyületek és sóik közül elsősorban a példákban leírt termékeket említjük meg. Ezek a vegyületek és sóik az embergyógyászatban, mint igen hasznos gyógyszerek hatóanyagai, különösen az arteriális hipertenzió minden formája, így az állandó, gyenge, mérsékelt és erős megnyilvánulása, ellen hatásosak. Az adagolás, amely a terméknek vagy a sójának megfelelően változhat, például 0,05-2,5 g lehet naponta felnőtteknél orális beadás esetén. Az (I) és (I’) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható ásványi és szerves savakkal alkotott addíciós sóik olyan gyógyszerkészítmények előállítására használhatók, amelyek hatóanyagként legalább egy ilyen vegyületet tartalmaznak vagy e vegyületek sói közül legalább egyet foglalnak magukban. Ezek olyan formában készülnek, hogy orálisan vagy parenterálisan egyaránt beadhatók legyenek. Ezek a készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek és az embergyógyászatban szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti formákban készülnek, így például tiszta vagy cukorral bevont tabletták, zselatinkapszulák, granulátumok, kúpok és befecskendezhető készítmények lehetnek. E készítmények szokásos módszerekkel állíthatók elő. A hatóanyagok a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivő anyagokba beágyazott formában kerülnek felhasználásra. Ilyen vivőanyagok a talkum, arabgumi, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaó vaj, vizes vagy nem vizes vivőanyagok, állati és növényi eredetű zsírok, paraffin-származékok, glikolok, továbbá diszpergáló vagy emulgeáló szerek és/vagy tartósítóanyagok. A találmány szerinti eljárás új iparilag előállítható termékek, például a 4-(2-metil-3-indolil)-piperidin racém és optikailag aktív formában való előállítását is lehetővé teszi. E terméket úgy állíthatjuk elő, hogy benzil-piperidont 2-metil-indollal reagáltatunk ecetsavban és a kapott 4-(2-metil-3-indolil)-l-benzil-l ,2,3,6-tetrahidro-piridint gáz alakú hidrogénnel redukáljuk palládium-bázisú katalizátor jelenlétében. Egy ilyen példát a későbbiekben mutatunk be. A találmány szerinti eljárással egy másik új termék, a (dl)-eritro-2-oxiranil-2,3-dihdro-l,4-benzodioxin és a megfelelő (dl)-treo-származék is előállítható. A két származékot, a (dl)-2-oxiranil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-eritro- és treo-diasztereoizomer-racemátot, a szakterületen ismert módszerekkel, például e két racemát oszlopkromatográfiás szétválasztásával, különíthetjük el egymástól. Egy ilyen példát a későbbiekben szintén bemutatunk. A (IV) átalános képletű vegyületek eddig még nem ismert új termékek és a 2 193 584 számú vagy 2 227 873 számú francia szabadalmi leírásokban leírt vagy a következő módon állíthatók elő: 1. valamely (A) általános képletű vegyületet, ahol R’ fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, piridinnel és acetilkloriddal reagáltatunk és a kapott (B) általános képletű terméket redukáljuk, majd a keletkező (C) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk és így (CO általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R’ fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, Y és Z pedig hidrogénatomot képvisel, a vegyületet ezután elkülönítjük és kívánt esetben valamely savval kezeljük a vegyület sójának előállítása érdekében. E vegyületek előállítását a későbbiekben a példák kapcsán bemutatjuk. 2. valamely (D) általános képletű vegyületet, ahol R’ hidrogénatomot vagy valamely 1-3 szénatomos alkoxi-csoportot képvisel, vagy fluor-, klórvagy brómatomot jelent, 4-piperidon-hidrokloriddal reagáltatunk ecetsavban valamely erős sav jelenlétében vagy anélkül és így a (C’) általános képletű vegyület megfelelő sóját kapjuk. Ebben a képletben R’ hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkoxi-csoportot, fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, Y és Z pedig együtt egy kettőskötést alkot. A kapott terméket elkülönítjük a megfelelő só vagy szabad bázis alakjában és kívánt esetben ez utóbbit sóvá alakítjuk. E vegyületek előállítását a későbbiekben a kiviteli példáknál leírjuk. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak annak korlátozása nélkül. 1. példa (dl)-eritro-a-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-4-([ 1 H]-indol-3-il)-l -piperidin-etanol-hidroklorid 8,5 g a-(klórmetil)-2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2- -metanol, lóg 4-([lH]-indol-3-il)-piperidin és 150 ml amilalkohol elegyét keverjük és visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet négy óra hosszat keverjük, utána környezeti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot 1 liter etiléterbe öntjük, a kapott csapadékot elkülönítjük, az oldatot betöményítjük és a maradékot 1 n hidrogénklorid-oldatban felvesszük. Ezután a vizes fázist dekantáljuk és az olajos terméket etiléterrel mossuk. Az olajos terméket metilénklorid és 2 n nátriumhidroxid-oldatban felvesszük, az elegyet 2 óra hosszat keverjük, dekantáljuk és a vizes fázist metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 9,5 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 200 ml etiléterrel kezeljük, szűrjük, a szűrletet 20 ml 5 n hidrogénklorid-oldattal kezeljük, a kapott csapadékot vákuumban való szűréssel eltávolítjuk, etiléterrel mossuk és így 7 g kristályos anyagot kapunk, amelyet aktívszénnel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
