172529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzociaoxán-származékok előállítására
3 172529 4 Rí hidrogénatomot vagy metil-csoportot képvisel, valamint e vegyületek ásványi és szerves savakkal alkotott sóit. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen kiemeljük a példákban leírt származékokat. Az (I’) általános képletű vegyületeket és ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R’, Rí, R2, Y és Z jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol A és B együtt egy oxigénatomot képvisel, vagy A hidroxil-csoportot, B pedig klór- vagy brómatomot jelent reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I’) általános képletű vegyületet ásványi vagy szerves savval történő kezelés útján sóvá alakítjuk. Abban az esetben, ha az (V) általános képletű vegyidet egy olyan (V) általános képletnek megfelelő termék, ahol A és B együtt egy oxigénatomot képvisel, akkor az (V) általános képletű vegyületnek a (IV) általános képletű vegyülettel való reakcióját előnyösen valamely szerves oldószerben, így aromás szénhidrogénben, például benzolban, tokióiban vagy xilolban, valamely alkanolban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, valamely halogénezett szénhidrogénben, így metilénkloridban vagy kloroformban, továbbá ezekhez az oldószerekhez hasonló oldószerekben vagy ezeknek az oldószereknek az elegyeiben, például aromás szénhidrogének és rövidszénláncú alkanolok elegyeiben végezzük. Abban az esetben, ha a használt (V) általános képletű vegyület egy olyan (V) általános képletnek megfelelő termék, ahol A egy hidroxil-csoportot és B halogénatomot képvisel, a reakciót valamely szerves oldószerben, például valamely aromás szénhidrogénben, igy benzolban, toluolban vagy xilolban, valamely rövidszénláncú alkoholban, így etilalkoholban, butilalkoholban vagy amilalkoholban, valamely ketonban, így acetonban, metiletilketonban, metilizobutilketonban, valamely éterben, így dioxánban, vagy valamely amidban, így dimetilformamidban hajtjuk végre. Előnyösen a (IV) általános képletű vegyületet feleslegben alkalmazzuk. A (IV) általános képletű vegyületnek az (V) általános képletű vegyülettel való reakcióját valamely bázikus szer, így például alkálikarbonát vagy alkálihidrogénkarbonát, jelenlétében is lejátszathatjuk. A reakciót a környezeti hőmérséklettől a visszafolyatás hőmérsékletéig teijedő hőmérséklettartományban végezzük. Az (I’) általános képletű terméknek ásványi vagy szerves savval való reakcióját valamely oldószer vagy oldószer-elegy, így viz, etiléter vagy aceton, jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás különösen az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezeknek ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sói előállítására terjed ki. Az eljárásra az jellemző, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkoxi-csoportot jelent és R1 hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkil-csoportot képvisel egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol X klór- vagy brómatomot jelent, reagáltatunk és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben ásványi vagy szerves savval kezeljük sóképzés céljából. A találmány szerinti eljárást előnyös körülmények között a következő módon végeztük.- a (II) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű vegyülettel való reakcióját valamely szerves oldószerben végeztük, például valamely aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban vagy xilolban, valamely alkanolban, így etilalkoholban, butilalkoholban vagy amilalkoholban, valamely ketonban, igy acetonban, metiletilketonban vagy metilizobutilketonban, valamely éterben, így dioxánban vagy valamely amidban, így dimetilformamidban, és- előnyösen a (H) képletű vegyületet feleslegben alkalmazzuk. A (H) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű vegyülettel való reakcióját valamely bázikus szer, például alkálikarbonát vagy alkálihidrogénkarbonát, jelenlétében is végezhetjük. A reakciót a környezeti hőmérséklettől a reakcióelegy vissafolyatási hőmésékletéig terjedő hőmérséklettartományban végezzük. Az (I) általános képletű vegyületnek ásványi vagy szerves savval való reakcióját valamely oldószer vagy oldószer-elegy, így víz, etiléter vagy aceton, jelenlétében hajtjuk végre. Az (I) és (I’) általános képletű vegyületek két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és különböző sztereó-kémiai optikai-izomerek formájában létezhetnek. Ezek a különböző formák szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ezeket a formákat elkülönítve is előállíthatjuk önmagában ismert módszerekkel. Az eritro- és treo-előtagokkal ellátott diasztereoizomer racemátokat ismert módon elkülönítve kaphatjuk meg, például szelektív kristályosítással, oszlopkromatográfiás módszerrel vagy közvetlen úton. Ez utóbbi esetben az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő (III) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, az (I’) általános képletű vegyületeket pedig megfelelő (V) általános képletű vegyületekből kiindulva kaphatjuk. Ezekre a közvetlen előállítási módokra a későbbiek folyamán a kísérleti részben adunk példákat. Ezeket az eritro- és treo-racemátokat optikai enantiomerjeikre bonthatjuk szét szintén ismert módszerekkel, például oly módon, hogy optikailag aktív savakkal sókat képezünk. A találmány szerinti eljárás természetesen lehetővé teszi az (I) vagy (I’) általános képletű vegyületek különböző izomerelegyeinek, különösen diasztereoizomer-racemát elegyeinek az előállítását is. Az (I) és (F) általános képletű véyületek, valamint ásványi és szerves savakkal alkotott sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek jelentősen csökkentik a vérnyomást, így jelentős mértékű antihipertenzív hatást fejtenek ki. E tulajdonságaik biztosítják az (I) és (I1) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények ha5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
