172528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-ditiol-3-tionszármazékok előállítására
9 172528 10 A 3-(5-metil-2-pirazinil)-3-oxo-propionsav-etilésztert úgy állíthatjuk elő, hogy etilacetátot nátriumetilát jelenlétében 5-metil-2-etoxikarbonil-pirazinnal toluolban 80°-on 4 óra hosszat reagáltatunk. Az 5-metil-2-etoxikarbonil-pirazint úgy állíthatjuk elő, hogy 5-metil-2-karboxi-pirazint tömény kénsav jelenlétében etanol fölöslegével visszafolyatás közben 13 óra hosszat reagáltatunk. Az 5-metil-2-karboxi-pirazint W. Schwaiger és munkatársai módszere [Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 91, 1175 (1972)] szerint állíthatjuk elő. 6. példa 3,8 g 2-etil-3-[6-(4-metil-l-piperazinil)-3-piridazinil]-3-oxo-propionsav-etilészter és 7,9 g foszforpentaszulfid 50 ml piridinnel készült szuszpenzióját 115°-on 1 óra hosszat melegítjük. Miután a reakciókeveréket 20°-ra lehűlni hagytuk, 500 ml desztillált vízbe öntjük, és 20°-on 5 óra hosszat állni hagyjuk. A keletkezett oldhatatlan terméket szűrőn elválasztjuk, 30 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, és 100 ml kloroform, 35 ml, 11 n ammónia-oldat és 15 ml desztillált víz keverékében 20°-on 20 percig keverjük. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és 25 ml kloroformmal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot dietiléterrel 20°-on 10 percig keverjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, 25 ml dietiléterrel négyszer mossuk, és az egyesített szüredékeket csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 10 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot 6 g kovasavgélt tartalmazó, 1 cm átmérőjű oszlopon szűrjük. Először 600 ml, 99 :1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk, és a kapott eluátumot kiöntjük. Ezután 100 ml, 99: 1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk. Az ennek megfelelő eluátumot bepárolva, száraz maradékként 0,06 g 4-etil-5-[6-(4-metil-l -piperazinil)-3-piridazinil]-l,2-ditiol-3-tiont kapunk. Olvadáspontja 182°. A 2-etil-3-[6-(4-metil-l-piperazinil)-3-piridazinil]-3-oxo-propionsav-etilésztert 8 g [6-(4-metil-l-piperazinil)-3-piridazinil]-karbonsav-etilészter, 4,4 g etilbutirát és 3,65 g nátrium-terc-butilát 120 ml toluollal készült szuszpenziójából állíthatjuk elő. így barna olaj alakjában 6,1 g 2-etil-3-[6-(4-metil-l-piperazinil)-3-piridazinil]- 3-oxo-propionsav-etilésztert kapunk. A [6-(4-metil-1 -piperazinil)-3-piridazinil]-karbonsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 40,7 g 3-ciano-6-(4-metil-l -piperazinil)-piridazinnak 300 ml desztillált víz, 200 ml etanol és 100 ml 10 n nátriumhidroxid-oldat elegyével készült szuszpenzióját 80°-on 5 óra hosszat melegítjük. Miután a reakciókeveréket 20°-ra lehűlni hagytuk, 200 ml metilénkloridhoz adjuk hozzá. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, 100 ml 12 n sósavval megsavanyítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékhoz 250 ml etanolt, 250 ml 1,2-diklóretánt és 52,5 g tiszta metánszulfonsavat adunk, a reakciókeveréket 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-ra lehűlni hagyjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, és 100 ml metilénkloriddal kétszer mossuk, majd a szüredékhez 1000 ml, telített nátriumkarbonát-oldatot adunk. A keletkezett oldhatatlan anyagot szűrőn elválasztjuk, és 200 ml metilénkloriddal kétszer mossuk. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és 200 ml metilénkloriddal kétszer mossuk. A szerves fázisokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket csökkentett nyomáson bepárolva, 9,5 g [6-(4- -metil-1 -piperazinil)-3-piridazinil]-karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 106°. A 3 - ci a n o - 6 - (4-metil-1 -piperazinil)-piridazint 125 g 6-(4-metil-l-piperazinil)-3-jód-piridazin és 55,26 g rész(I)-cianid 620 ml dimetilformamiddal készült szuszpenziójából állíthatjuk elő. így 52,1 g 3-ciano-6-(4-metil-l -piperazinil)-piridazint kapunk. Olvadáspontja 149°. A 3-jód-6-(4-metil-l-piperazinil)-piridazint 158,5 g 3,6-dijód-piridazin és 120 g 4-metil-piperazin 1200 ml metanollal készült szuszpenziójából állíthatjuk elő. így 138,7 g 3-jód-6-(4-metil-l-piperazinil)-piridazint kapunk. Olvadáspontja 149°. 7. példa 182 g foszforpentaszulfid 1300 ml toluollal készült szuszpenzióját visszafolyatás közben forraljuk, és 25 perc alatt hozzáadjuk 113,8 g 2-metil-3- -(3-piridazinil)-3-oxo-propionsav-etilészter 500 ml toluollal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után a forralást visszafolyatás közben további 1 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket 20°-ra hagyjuk lehűlni. A keletkezett oldhatatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és 1500 ml kloroform, 500 ml desztillált víz és 1000 ml 11 n ammóniaoldat keverékével 20°-on 45 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szüredék szerves fázisát dekantálással elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 500 ml dietiléterrel, majd 250 ml metilénkloriddal mossuk. 380 ml 1,2-diklór-etánból átkristályosítva 4,86 g 4-metil-5-(3-piridazinil)-l,2- -ditiol-3-tiont kapunk. Olvadáspontja 193°. A 2-metil-3-(3-piridazinil)-3oxo-propionsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 304 g (3-piridazinil)-karbonsav-etilészter és 204 g etilpropionát 1000 ml vízmentes toluollal készült oldatát 35°-on 13 perc alatt hozzáadjuk 192 g nátrium-terc-butilát 3000 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához. Ezután a reakciókeveréket 20°-on 12 óra hosszat keverjük, majd 3000 ml desztillált vizet adunk hozzá. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, 150 ml 12 n sósavval megsavanyítjuk, és 1500 ml metilénkloriddal egyszer, majd 500 ml metilénkloriddal háromszor mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
