172525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ariloxi-4-amino-2-butanol származékok előállítására

3

172525

4

majd a keletkezett telítetlen vegyidet redukciójával, vagy az oo-aminovegyidet halogénvegyülettel történő reakciójával, mikor is az aminocsoportot szubsztituálják.

Megvizsgáltuk a találmány szerinti új l-ariloxi-4- -amino-2-butanol-származékok farmakológiái hatását és azt találtuk, hogy antiarrhythmiás hatást mutatnak kísérletileg előidézett szivarrhythmiák ellen kutyáknál. Az ismert homológ 1,3-diszubsztituált-2- -propanoloknak antiarrhythmiás hatása is van. Az ismert 2-propanolokhoz képest a találmány szerinti új 2-butanol-származékok minimális béta-adrenerg-blokkoló hatással rendelkeznek, ami alkalmassá teszi ezeket a vegyületeket komoly arrhythmiás zavarok szabályozására szívelégtelenség és légzési nehézségek előidézésének veszélye nélkül. Ezek a veszélyek fennállnak akkor, ha hatásos béta-adrenerg-blokkoló hatású 1,3-diszubsztituált-2-propanolokat használunk szívarrhythmiás zavarok gyógyítására.

A vegyületek gyógyászati hatását az alábbiakban mutatjuk be:

I. táblázat

Antiarrhythmiás hatás ouabain-indukált arrhythmia esetén

Példa száma

Átlagos korrektiv dózis (mg/kg i.v.)

Vizsgálatok

száma

1.

2,75

2

3.

3,5

2

6.

5,5

1

7.

1,75

2

14

19,0

2

15.

3,5

2

17.

5,0

2

19.

9,3

2

23.

9,3

2

28.

3,0

2

30.

2,0

2

37.

8,0

1

42.

2,25

2

46.

12,5

1

47.

7,0

2

73.

3,25

2

74.

2.5

1

75.

4,0

II. táblázat

2

Antiarrhythmiás mia esetén

hatás acetilkolin-indukált arrhyt-Átlagos védő dózis

Vizsgálatok

Példa száma

(mg/kg i.v.)

száma

7.

1,5

2

19.

4,0

1

28.

4,0

2

30.

4,0

1

III. táblázat

Béta-adrenerg receptor blokkoló hatás (kontroll: propanolol, aktivitása 100)

Példa száma

Relatív hatékonyság

1.

3,3

3.

5,0

7.

3,3

27.

2,5

30.

10,67

IV.

táblázat

Csípőideg blokkolás patkányon

Blokkolást mutató állatok

Példa

Oldat

és vizsgált állatok aránya

száma

koncentráció

15 perc

30 perc

1.

1,0%

5/5

5/5

0,46%

3/5

3/5

3.

1,0%

4/5

4/5

0,46%

5/5

5/5

7.

1,0%

4/5

4/5

0,46%

2/5

2/5

28.

1,0%

4/5

4/5

Különösen azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek antiarrhythmiás hatásuk miatt, amelyek képletében Ar í-naftil-csoport és —NR*R2 valamely rövidszénláncú alkilaminocsoport, kisszénatomszámú cikloalkilamino-csoport, ahol a kisszénatomszámú cikloalkil-csoport 5—7 szénatomos, fenilalkilamino-csoport, 2-hidroximetil-2-propilamino-csoport vagy fenilcsoport.

Antiarrhythmiás hatásuk miatt különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Ar valamely orto-rövidszénláncú-alkoxifenoxi-csoport, elsősorban metoxi- és etoxifenoxi-csoport és -NR1 R2 valamely rövidszénláncú alkilamino-csoport, kis szénatomszámú cikloalkilamino-csoport, ahol a kis szénatomszámú cikloalkil-csoport 5—7 szénatomos, fenilalkilamino-csoport, 2-hidroximetil'2-propilamino-csoport vagy fenilamino-csoport.

A találmány szerinti új l-ariloxi-4-amino-2- -butanol-származékok az előzőekben említett hatásuk miatt farmakológiailag hasznosak. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a közbenső termékek, valamint a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.

Az (I) általános képletnél az egyes helyettesítőkkel kapcsolatban említett megjelölések a következők:

„Rövidszénláncú alkil-csoport” megjelölésen egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb nyolc szénatomos alkil-csoportokat értünk, ilyen csopor5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2