172525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ariloxi-4-amino-2-butanol származékok előállítására
5 172525 6 tok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, amil-, izoamil-, hexil-, heptil-, oktil-csoport és hasonló csoportok. „Rövidszénláncű alkoxi-csoport” megjelölés valamely —0—rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. Halogénatomon előnyösen, de nem szükségszerűen tizennyolc feletti, de nyolcvan alatti atomsúlyú halogénatomot értünk. „Heterociklusos gyök” megjelölésen legfeljebb tizenkét szénatomos bázikus telített monociklusos heterociklusos gyököket és bázikus telítetlen monociklusos heterociklusos gyököket, például piperidino-gyököt, így (rövidszénláncú-alkil)-piperidino-gyököt, például 2-, 3- vagy 4-(rövidszénláncú-alkil)-piperidino-gyököt, pirrolidino-, morfolino-, di-(rövidszénláncú-alkil)-morfolino-gyököt, így 3,5-dimetilmorfolino-, 2,6-dimetilmorfolino-gyököt, piperazino-gyököt, (rövidszénláncú-alkil)-piperazino-gyököt, például az N4-metilpiperazino-gyököt, fenilpiperazino-gyököt, például az N4-fenilpiperazino-gyököt, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolilil-gyököt, 1,2,5,6-tetrahidropiridino-gyököt, 4-(2-piridil)piperazino-gyököt és ftálimido-gyököt értünk. A „fenilalkil” megjelölés például benzil-, fenetil-, metil-, benzil-, fenpropil- és hasonló csoportokat jelöl. 'I A „kis szénatomszámú cikloalkil-csoport” elnevezésen legfeljebb nyolc szénatomos ciklusos gyököt, így ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil és ciklooktilgyököt vagy csoportot értünk. A „fenil-csoport” megjelölés mind a helyettesítetlen, mind a monoszubsztituált fenil-csoportot, mind pedig a diszubsztituált fenil-csoportot magában foglalja. A megfelelően helyettesített vagy diszubsztituált fenil-csoportok körébe olyan gyök vagy gyökök tartoznak, amelyek nem reakcióképesek vagy a kívánt vegyületek előállításánál alkalmazott reakciókörülmények között nem zavaró hatásúak, így a rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, trifluormetil-, acetil- és acetilamino-gyökök, halogénatomok és a fenilgyök. A helyettesített fenilgyökök előnyösen egy vagy két helyettesítőt tartalmaznak, amelyek az előzőekben megadott csoportok lehetnek és a fenilgyűrű különböző megfelelő helyzeteiben kapcsolódhatnak. Egynél több szubsztituens esetén ezek a szubsztituensek egymással megegyezőek vagy egymástól különbözőek lehetnek és egymással különböző kombinációkat létesíthetnek. A rövidszénláncú alkil- és a rövidszénláncú alkoxi-csoport szubsztituensek előnyösen 1-4 szénatomosak és egyenes vagy elágazó szénláncúak. A gyűrűn levő szubsztituensek szénatomszáma előnyösen legfeljebb kilenc, a gyűrűszénatomokkal együtt a szénatomok száma előnyösen legfeljebb tizenöt. A találmány szerinti vegyületeket legelőnyösebben gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók formájában alkalmazzuk. Ezek a sók sokkal jobban oldódnak mint a szabad bázisok. A megfelelő savaddíciós sók ásványi savakkal, így sósavval, hídrogénbromiddal, kénsavval és foszforsavval alkotott sók, valamint szerves savakkal, így ecetsavval, citromsavval, tejsavval, maleinsawal, oxálsawal, fumársawal és borkősavval alkotott sók lehetnek. Az előnyös savaddíciós só a hidroklorid. A savaddíciós sókat hagyományosan úgy készítjük, hogy a bázis-vegyületeket a megfelelő savval reagáltatjuk, mimellett egyik vagy mindkét reakcióparlner éteres, alkoholos vagy acetonos oldatban alkalmazható. A (IV) általános képletű új l-ariloxi-4-klór-2- -butanolok közbenső termékek az (I) általános képletű amin-végtermékek előállításánál. E vegyületek előállítását az I. Fejezetben adjuk meg, az itt szereplő helyettesítők jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik. I. Fejezet A (IV) általános képletű kiindulási anyagok, az l-ariloxi-4-klór-2-butanolok előállítására Az előállítás menetét a következő reakcióvázlat mutatja: OH-ArOH + C1CH2 -CHOH-CH2 -CH2 Cl -----------(II) (I»)--------------► ArO-CH2 —CHOH—CH2 —CH2C1 (IV) A (IV) általános képletű l-ariloxi-4-klór-2-butanol-származékokat általában úgy állítjuk elő, hogy egy fenol, helyettesített fenol vagy egy (II) általános képletű, savas hidroxilcsoporttal rendelkező, aril-vegyület vizes, bázisos oldatát vagy vizes-alkoholos, bázisos oldatát (III) képletű 1,4-diklór-2- -butanollal reagáltatjuk. A reakciót 70C°-on vagy ez alatt, előnyösen 30 C° és 65 C° közötti hőmérsékleten, körülbelül három órától körülbelül nyolc óráig teijedő időtartam alatt játszatjuk le. Ezt követően a reakcióelegyet 50-75 C°-on, előnyösen 60—70 C°-on melegítjük hat—negyvennyolc óra hosszat, szokásosan tizenkettő—tizennyolc órán át. Az l-ariloxi-4-klór-2-butanolokat extrahálással különítjük el, extraháló szerekként valamely alkalmas szerves oldószert, például étert, izopropilétert vagy kloroformot, alkalmazunk. Ezután a kivonatot szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így 2-butanolokat kapunk, amelyeket valamely alkalmas módszerrel, így desztillációval vagy kristályosítással nyerünk ki. Más változat szerint az l-ariloxi-4-klór-2-butanolokat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely vizes, bázisos oldatot a fenol vagy valamely savas hidroxil-csoportot tartalmazó vegyület és 1,4-diklór-2- -butanol elegyéhez adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy pH-ját 9,0—10,5, előnyösen 9,5-10,0 értéken tartsuk. A terméket ezután a fent ismertetett módon elkülönítjük. A következő módszerek csupán bemutatásra szolgálnak anélkül, hogy a találmány oltalmi körét bármi módon is korlátoznák. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
