172520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új xanténsav-származékok előállítására
9 172520 10 Az eredményekből látható, hogy a vegyületek kolinolitikus hatása pupillán mérve megközelíti, egyes esetekben felülmúlja az atropin hatását, különösen értékes ebből a szempontból a K és L jelű vegyület. A vegyületek hőrgőgörcsoldó hatása minden esetben jelentősen felülmúlja a teofillinét. A vizsgálatok során az atropin és a teofillin irodalomból és a gyakorlatból jól ismert káros mellékhatásait, nevezetesen a központi idegrendszeri hatást és a szivműködést károsan befolyásoló hatást a találmány szerinti vegyületeknél egyetlen esetben sem tudtuk kimutatni. A leghatásosabb hörgőtágítóként ismert 3,4-dioxi-fenil-propilamino-etanol (izoprenalin) mellékhatásai, nevezetesen az elsősorban szubkután beadás esetén fellépő tachycardia és koszorúér-elégtelenség a találmány szerinti vegyületeknél szintén nem voltak kimutathatók. A találmány szerinti vegyületek tehát a gyógyászatban hörgőgörcsoldóként alkalmazhatók, és hatékonyságuk elsősorban a káros mellékhatások teljes hiánya miatt, de egyes esetekben abszolút értékben is felülmúlja az ismert, bevált hatóanyagokét. Nagyobb emlősök napi adagja körülbelül 0,5-5 mg, előnyösen 1—3 mg lehet, adott esetben naponta többször kisebb, például 0,4—1 mg-os részadagokban vagy retard-formában beadva. Az adag nagyságát elsősorban a kezelés módja, a beteg szükségletei és az eset súlyossága határozza meg. A beadás történhet perorálisan, parenterálisan, rekrálisan vagy inhaláció útján, tabletta, drazsé, kapszula, injekció, szuszpenzió, szirup, kúp, aerosol, permet stb. alakjában. Erre a célra a találmány szerinti hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve alakítjuk a megfelelő gyógyászati készítménnyé. Hordozóanyagként például vizet, zselatin, tejcukrot, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot, vazelint, arab mézgát, növényi olajokat, poliakrilénglikolokat stb. használhatunk. A készítmények adott esetben a szokásos segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló, nedvesítő- emulgeálószereket, puffereket, ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. 1 1. példa 3-[N-Metii-N-(3-dietilaminopropil)]--aminopropil-xantén-9-karboxilát-dimetojodid a) Metil-(3-dietilamino-propil)-amin 120 g frissen desztillált akrilsav-metilészter és 105 g dietilamin keverékét szobahőmérsékleten 30 óra hosszat keverjük. A kapott 150 g terméket desztillálás után (fp. 95—97 C°/30 torr, n^0 = 1,4268) 100 ml 33%-os etilalkoholos metilamin-oldattal autoklávban 100°-on 15 óra hosszat rázzuk. A kapott /3-dietilamino-propíonsav-metilamid súlya 71 g (fp.: 160-165°/30 torr, np2 = 1,4600). A kapott terméket 300 ml vízmentes dietiléterben 14 g lítiumaiumíniumhidriddel keverés és forralás közben redukáljuk. A reakcióelegyet vizes nátriumhidroxid-oldattal elbontjuk és az éter ledesztillálása után a maradékot frakcionáltan desztilláljuk. A kapott termék súlya 30 g. Forráspontja 30 torr nyomáson: 85-92°, n^0 = 1,4383. b) 3-[N-Metil-N-(3-dietilaminopropil)]-aminopropanol 21,5 g metil-(3-dietilamino-propil)-amin és 15 g 1 -klór-propán-3-ol 120 ml vízmentes etilalkohollal készült oldatát 20 g vízmentes káliumkarbonát jelenlétében keverés közben 30 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. Forráspontja: 145-146 C°/14 torr, no°= 1,4608. Kitermelés: 23 g. Azonos módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 5-[N-metil-N-(3-dietilaminopropil)]-aminopentanol, fp.: 125-127 C°/2 torr, n£,° = 1,4645, 2- [N-metil-N-(3-dietilaminopropil)]-aminoetanol, fp.: 124-126 C°/8 torr. c) 3-[N-Metil-N-(3-dietilaminopropil)]-aminopropil-xantén-9-karboxilát-dimetojodid 5,2 g 3-[N-metil-N-(3-dietilaminopropil)]-aminopropanol 20 ml vízmentes benzollal készült oldatát hűtés közben hozzácsepegtetjük 6,5 g xantén-9-karbonsavklorid 20 ml benzollal készített oldatához, majd két óra hosszat visszafolyatással forraljuk. A lehűlt reakcióelegyet 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, a benzolos fázist szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. Kitermelés: 11 g. 3 g bázist feloldunk 20 ml 2:1 arányú aceton—etilalkohol elegyben és 2,2 g metiljodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig enyhén forraljuk, majd hűtés közben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük és vizes etilalkoholból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,5 g kvaterner termék. Olvadáspontja: 151-152 C°. A hidrogénklorid sót a következőképpen állítjuk elő: 2 g bázist feloldunk 15 ml vízmentes etilalkoholban, külső hűtés közben száraz sósavgázt vezetünk hozzá. A dihidroklorid kristályokat szűrjük és vizes etilalkoholból átkristályosítjuk (op.: 173-174 C°). Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 3- [N-metil-(3-dietilaminopropil)]-aminopropil-xantén-9-karboxilát-dietojodid, op.: 142-143 C°, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
