172518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(védett amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületek előállítáásra
17 172518 18 6-Trifenilmetilamino-2,2-dimetil-3-cianopenam 44,5 g (0,44 mól) trietilamint 46,6 g (0,2 mól) 6-amino-2,2-di metil- 3-cianopenam hi droklorid 1500 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához adunk szobahőmérsékleten, és a kapott elegyet 20 percig keverjük. 66,9 g (0,24 mól) trifenilmetilkloridot adunk hozzá egyszerre, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, 5x 100 ml vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban narancspiros színű viszkózus olajjá sűrítjük be. Az elegyhez 50 ml metanolt adunk, fél órán át keverjük, és sárgásfehér szilárd anyagot kapunk. Ezt leszűrjük, fél órán át keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, és vákuumszárítószekrényben szobahőmérsékleten szárítjuk. 47 g 116—119 C° olvadáspontú nyersterméket kapunk. A nyersterméket a következőképpen tisztítjuk: 53 g nyersterméket 424 ml izopropanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot ( 18 g) leszűrjük, és vákuumszárítószekrényben szobahőmérsékleten szárítjuk. A szűrlétből állás közben kiváló további szilárd anyagot a szűrlet melegítése útján újra feloldjuk. A forró szűrletet kis mennyiségű oldhatatlan anyag eltávolítása céljából szűrjük, majd állás után újabb (9,13 g) mennyiségű kristályos terméket szűrünk le belőle, amelyet az előző kristályos termékhez hasonlóan szárítunk. Az össz-kitermelés 27,13 g 160-163C0 olvadáspontú termék. A magmágneses rezonancia-színkép (CDCl3-ban) 1,40 + 1,57 (s, 3H, mindegyike, C—2 metilcsoportok), 3,15 (d, J -ca. 11,0 Hz, 1H, NH), 4,20-4,72 (m, 2H, Hs +H6), 4,55 (s, 1H, H3) és 7,10-7,82 (m, 15 aromás H) ppm-nél mutat abszorpciós sávot. 7. példa 8. példa 6-Amino-2,2-dime til- 3-cianopenam 666 mg (6,6 mól) trietilamint 1,3 g (6,0 mól) 6-amino-2,2-dimetil-3-cianopenam hidroklorid 100 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. A zavaros elegyet vákuumban bepárolva szilárd anyagot kapunk. 100 ml étert adunk hozzá, erőteljesen keverjük, majd a trietilamin-hídroklorid eltávolítása céljából szűrjük. A szürőlepényt 25 ml éterrel mossuk, az egyesített éteres oldatokat vákuumban fehér színű szilárd anyaggá sűrítjük be. A szilárd anyagot 50 ml hexánban iszapoljuk fel, és levegőn szárítjuk. 750 mg (kitermelés: 64%) 80-84 C° olvadáspontú anyagot kapunk. Ennek magmágneses rezonancia színképe 1,60+ 1,75 (s, 3H mindegyike, C—2 metilcsoport), 1,89 (s, 2H, NH2), 4,62 (s, 1H, H3), 4,60 és 5,48 (d, J = 4,0Hz, 2H, H5+H6) ppm-nél mutat abszorpciós sávot. 6-(Di-[2-metilfenil]-fenilmetilamino-2,2- -dime til-3-cianopenam 444 mg (4,4 mól) trietilamint 468 mg (2 mmól) 6-amino-2,2-dimetil-3-cianopenam 20 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához adjuk, és a reakcióelegyet —10C°-ra hűtjük. 614 mg (2 mmól) ö,a-di(2-metilfenil)-benzilklorid 12 ml metilénkloriddal készült oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt, és a kapott sárga színű oldatot egy órán át -10C°-on keverjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson barna iszappá koncentráljuk be. Az iszapot 380 x 200 mm méretű, 70—230 mesh szemcseméretű szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluensként kloroformot használunk. Egyenként 15 ml-es frakciókat szedünk. A 13.—19. frakciókat egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk be. 155 mg terméket kapunk hab alakjában. A magmágneses rezonancia színkép (CDCl3-ban) 1,55 + 1,68 (s, 3H mindegyike, C—2 metiléncsoport), 2,02 + 2,08 (s, 3H mindegyike, AR-CH3), 3,2 (d, J = 10 Hz, 1H, NH), 4,58 (s, 1H, H3), 4,20-4,80 (m, 2H, Hs+H6) és 7,00—7,88 (m, 13 aromás H) ppm-nél mutat abszorpciós sávot. 9. példa 10. példa 6-(Difenil-(2-brómfenil]-metilamino)-2,2- -dime til-3-cianopenam A 9. kiviteli példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy a,a-di(2-metilfenil)-benzilklorid mint tritilezőszer helyett a,a-difenil-2- -brómbenzilkloridot használunk. A terméket halványsárga színű, ragadós olaj alakjában kapjuk meg Ez az olaj állás közben fehérszínű szilárd anyaggá kristályosodik, amelyet hexánban feliszapolunk, szűrünk, hexánnal mosunk, és levegőn szárítunk. 250 mg (kitermelés: 24%) 192—195 C° olvadáspontú terméket kapunk. A magmágneses rezonancia színkép (CDCl3-ban) 1,55 + 1,63 (s, 3H mindegyike, C-2 metilcsoportok), 3,57 (széles D, 10 Hz, 1H, NH), 4,28-4,66 (m, 3H, H3, Hs+H6) és 7,02-8,06 (m, 14H, aromás) ppm-nél mutat abszorpciós sávokat. 11. példa 6-(Difenil-[2-metilfenil]-metilamino)-2,2- -dime til- 3-cianopenam 9,06 g (0,039 mól) 6-amino-2,2-dimetil-3-cianopenam-hidroklorid 100 ml etanolmentes kloroformmal készült elegyéhez -15C°-on 11,2 ml (0,08 mól) trietilamint, majd 11,4 g (0,039 mól) difenil-2-metilfenilmetilkloridot adunk. A reakcióelegyet két órán át keverjük, majd egymás után 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
