172518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(védett amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületek előállítáásra
25 172518 26 például a benzolszulfonsav, metánszulfonsav, sósav, hidrogénbromid, trifluorecetsav, klórecetsav, ecetsav. 21. példa 3,6 g (0,0108 mól) vízmentes penicillin G és 6,97 g (0,054 mól) kinolin 50 ml deuterokloroformmal készült oldatához -5 C°-on 5,05 g (0,0243 mól) foszforpentakloridot adunk egyszerre. A reakcióelegyet -5 C°-on fél óráig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegy magmágneses rezonancia-színképe teljes 6-(l-klór-2- -fenil etilidénimino)- 2,2-dimet il-3- cianopenam-képződést mutat. Abszorpciós sávok 1,54 + 1,72 (s, 3H mindegyike, C-2-metilcsoportok), 3,98 (s, 2H, Cl I 0CH2—C=), 4,79 (s, 1H, H3), 5,25-5,70 (m, 2H, Hs +H2), 7,35 (s, 5H, jÖ) ppm-nél mutatkoznak. A reakcióelegyet -5C°-ra hűtjük, 7,8 ml száraz n-propanollal kezeljük, és ezt az elegyet 1 órán át keverjük. A reakcióelegy magmágneses rezonancia vizsgálata azt mutatja, hogy az iminoklorid (3-laktám protonok eltűnnek, és azokat egy új, a megfelelő iminoéternek tulajdonítható protoncsoport helyettesíti. A reakcióelegyből 1 ml vízzel végzett kezeléssel 6-amino-2,2-dimetil-3-cianopenam-hidroklorid csapódik ki. A kitermelés 1,60 g, 64%. 22. példa 6-(2-Fenoxiacetamido)-2,2-dimetil-3--(5-tetrazolil)-penam 480 mg 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 10 ml vízzel készült szuszpenzióját keverés közben 0 C°-ra hűtjük, majd a pH-t 1 n nátriumhidroxiddal 8,0-ra állítjuk be. Ehhez az oldathoz részletekben 0,25 rrú fenoxiacetilkloridot adunk, mimellett az oldat pH-ját 0,1 n nátriumhidroxid segítségével 7 és 8 között tartjuk. Ezután az oldatot további 30 percig 0 C°-on tartjuk 8-as pH-n. Ezt követően kloroformmal extraháljuk, és az extraktumokat elöntjük. A vizes fázist híg sósavval pH = 2-re savanyítjuk, és tovább extraháljuk kloroformmal. Az utóbbi extraktumokat kalciumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk egy gumis, szilárd nyerstermékké. Ezt úgy tisztítjuk, hogy 20 ml kloroformban feloldjuk, és az oldatot cseppenként 250 ml hexánhoz adjuk. A képződött csapadékot leszűrjük, és amorf fehérszínű szilárd anyag formájában 385 mg 6-(2-fenoxiacetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot kapunk. A termék infravörös színképe 1785 cm“1 -nél (/3-laktám karbonilcsoport), 1670 cm"1 -nél (I amid sáv) és 1540 cm"‘-nél (II amid sáv) mutat abszorpciós sávot. A magmágneses rezonancia-színkép (DMSO—d6-ban) 7,50—6,70 ppm-nél (multiple«, aromás hidrogének), 5,70 ppm-nél (multiple«, C-5 és C6 hidrogének), 5,35 ppm-nél (szingulett, C—3 metil-hidrogének), 4,66 ppm-nél (s, 2, 0-OCH2) és 1,66 + 1,16 ppm-nél (s, 3H mindegyike, C—2 metilcsoportok) mutat abszorpciós sávokat. A minimális inhibitor-koncentrációban (MIC) kifejezett antibakteriális aktivitás egy Streptococcus pyogenes törzzsel szemben <0,1 mg/ml. 23. példa 6-(2-Fenilacetamido)-2,2-dimetil-3- -( 5-tetrazolil)-penam A 22. kiviteli példa szerinti eljárást ismételjük meg, de fenoxiacetilklorid helyett ekvivalens mennyiségű fenilacetilkloridot használunk acilezőszerként. A vegyület MIC-értéke Streptococcus pyogenes-szel szemben <0,1. 24. példa 6-(D-2-Amino-2-fenilacetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 200 mg 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 5 ml vízzel készült, keverésben tartott szuszpenzióját 0-5 C°-ra hűtjük jégfürdővel. A pH-t híg nátriumhidroxid-oldattal 7,0-re állítjuk be. Ekkor 274 mg D-2-amino-2-fenilacetilklorid-hidrokloridot [Hardcastle és mások, J. Org. Chemu, 31. k., 897. old. (1966)] adunk hozzá részletekben 15 perc alatt 0-5 C°-on, és a pH-t híg sósav hozzáadásával 6—7 között tartjuk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet további 15 percig keverjük és leszűrjük. Az anyalúgok pH-ját hig sósavval 4,4-re állítjuk be, majd az oldatot egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Azután az oldatot leszűrjük, és az anyalúgot 25 g Sephadex LH--20 (Pharmacia Fine Chemicals, Inc. gyártmány) vizzel készített gyantaoszlopra töltjük fel. Az oszlopot vízzel eluáljuk, frakciókat veszünk, és azok összetételét vékonyrétegkromatográfíásan vizsgáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és nagy vákuumban kb. 1 ml térfogatra pároljuk be. Röviddel azután, hogy az oldatot félretettük, a termék kikristályosodik. Leszűrjük, kevés vízzel mossuk és szárítjuk. A kitermelés 55 mg tiszta, 192-196 C° olvadáspontú 6-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam. Az infravörös színkép (KBr-pasztilla) 1770 cm"’-nél (/3-laktám karbonilcsoportja), 1680 cm'1-nél (I amid sáv) és 1520 cm"‘-nél (II amid sáv) mutat abszorpciót. A termék MIC-értéke Streptococcus pyogenes-szel szemben <0,1 mg/ml. 25. példa Az 1. kiviteli példában leirt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy tritilklorid helyett a megfelelő szubsztituált tritilldorídokat használjuk, ahol az V általános részképlet szubsztituensei a következők: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
