172517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezoxi-tetraciklin származékok előállítására
13 172517 14 6. példa 55,0g (7,1 mmól) lla-klór-6-demetil-6-dezoxi-6- -metilén-5-hidroxi-tetraciklin-p-toluolszulfonát 100 mg 5%-os ródium/szén-katalizátor (50%-os nedves anyag, 0,49 mmól ródium), és 30 ml metanol elegyéhez Parr-palackban nitrogéngázzal történő átöblítés után 3,4 at nyomásnál hidrogéngázt vezetünk. A palackot egy éjszakán át rázatjuk. Az 1. példában leírt módon végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsítja, hogy túlnyomórészt 1 la-deklórozott vegyület van jelen. A 1 la-deklórozott vegyületet tartalmazó Parr-palackot nitrogénnel átöblítjük, és 2,88 g 5%-os ródium/szén-katalizátort (50%-os nedves anyag, 0,70 mmól ródium) és 0,55 g (2,1 mmól) trifenilfoszfint adunk hozzá. A palackot 3,4 at hidrogénnyomás alá helyezzük (megfelelő átöblítés után) és egy éjszakán át 75 C°-on rázatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 30 ml metanolt és 2 mólnyi sósavgázt adunk hozzá. A csapadékot leszűijük, és e szűrletet vízzel térfogatának kétszeresére hígítjuk. A hígított szűrlethez 33 ml 10%-os vizes szulfoszalicüsav-oldatot adunk, és a kapott szuszpenziót egy éjszakán át keveríetjük. Ezután a szulfoszalicilátot leszűijük, és a szüredéket szárítjuk. Kitermelés: 3,65 g. Az előzőekben leírt módon végzett nagynyomású folyadékkromatográfia (HTLC) 55,5% a-6- és 1,8% 0-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin és körülbelül 2% 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin jelenlétét mutatja. Az a-6-izomer hozama 65% a kiindulási 11 a-klórszármazékra vonatkoztatva. 7. példa A) Nitrogéngázzal töltött Parr-palackban 2,88 g 5%-os ródium/szén-katalizátor (50%-os nedves anyag, 0,70 mmól/ródium) 0,55 g (2,1 mmól) trifenilfoszfin és 13 ml N-metil-2-pirrolidon elegyét 70C°-on fél órán át rázatjuk. Ezután 3,7 g (7,72 mmól) 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid 37 ml N-metil-2-pirrolidonnal képzett szuszpenzióját adjuk hozzá a nitrogénatmoszféra megtartása mellett. A hozzáadás után a nitrogént eltávolítjuk, kimossuk, a palackra 3,4 at hidrogénnyomást kapcsolunk, és a keveréket 70 C°-ra felmelegítve 16 órán át rázatjuk. Az elegynek az 1. példában leírt módon végzett vizsgálata 55% a- és 5% 0-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin, valamint 45% kiindulási anyag jelenlétét mutatja. B) A reakcióelegyet leszűijük, és ismét 2,88 g 5%-os ródium/szén-katalizátort (50%-os nedves anyag) és 0,55 g trifenilfoszfint adunk hozzá. További 16 óra hidrogénezés után a vizsgálat 82%a a- és 3% /3-izomer, valamint 15% kiindulási anyag jelenlétét mutatja. 8. példa A 7. A) példában leírt eljárást ismételjük meg, kiinduláskor a katalizátor és a trifenilfoszfin elegyéhez 1,465 g (7,72 mmól) p-toluolszulfonsavat is adunk. 16 órás reakcióidő után a vizsgálat 82% a- és 2% ß-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin, valamint 16% kiindulási anyag jelenlétét mutatja. A 7. B) példában leírtak szerinti további hidrogénezés után a vizsgálat a kiindulási anyag teljes átalakulását, 95%-os a- és 2%-os ß-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin hozamot mutat. A fennmaradó 3%: ismeretlen termékek. 9. példa A 7. A) példában leírt eljárást ismételjük meg, és oldószerként N-metü-2-pirrolidon-víz (1:1) elegyet használunk az N-metil-2-pirrolidon helyett. Az 1. példa szerinti vizsgálat 55% a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin és 45% reagálatlan kiindulási anyag jelenlétét mutatja. 10. példa A 7. A) példa szerinti eljárást ismételjük meg, oldószerként N-metü-2-pirrolidon : metanol (1:1) elegyet használva az N-metil-2-pirrolidon helyett. A reakcióelegy vizsgálata 80% a-6-dezoxi-5-hidroxi-ietraciklin és 20% reagálatlan kiindulási anyag jelenlétét mutatja. 11. példa A 7. A) példa szerinti eljárást ismételjük meg, de 0,68 mmól bórtrifluorid-diéterátot adunk a kiindulási katalizátor és trifenilfoszfin elegyéhez. A reakcióelegy vizsgálata 85% a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin, 10% kiindulási anyag és 5% bomlástermék jelenlétét mutatja. 12. példa A 8. példában leírt eljárást ismételjük meg, oldószerként tetrahidrof uránt alkalmazunk, az N-metil-2-pirrolidon helyett. 16 órás reakcióidő után 76% a- és 1% 0-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin, valamint 23% reagálatlan kiindulási anyag van jelen, 13. példa Az 1. példában leírt eljárást követve 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-tetraciklint hidrogénezünk, 76% a-izomer keletkezése közben. 14. példa A 3. példában leírt eljárást ismételjük, szubsztrátként 6-de metil-6-dezoxi-6-metilén-tetraciklint használva, a kapott termék főleg a-6-dezoxi-tetraciklint tartalmaz. 15. példa 11 a-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-tetraciklint hidrogénezünk a 6. példában leírtak szerint, a termék 75%-a a-6-dezoxi-tetraciklin. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
