172517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezoxi-tetraciklin származékok előállítására
15 172517 16 16. példa A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg, de nem adunk trifenilfoszfint a lla-deklór-vegyületet tartalmazó reakcióelegyhez. Az 1. példában leírt módon végzett vizsgálat szerint a ß : a-izomerarány nagyobb mint 5:1. 17. példa 10,0 g (15,4 mmól) lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-p-toluolszulfonát 52 ml metanollal (52 ml) képzett oldatához előzőleg nitrogénnel átmosott Parr-palackban nitrogénatmoszférában 0,20 g 5%-os ródium/szén-katalizátort (50%-os nedves anyag) adunk. A palackot és tartalmát nitrogénnel ismételten átmossuk, majd 3,5 at nyomású hidrogéngázt vezetünk bele. A reakcióelegyet 26C°-on 14 óra hosszat rázatjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat a lla-deklórozott vegyület és nyomokban û-6-dezoxi-S-hidroxi-tetraciklin jelenlétét mutatja. Ezután a palackból a hidrogént nitrogénnel átmosva eltávolítjuk. A lla-deklórvegyületet tartalmazó palackba 0,429 g 5%-os ródium/szén-katalizátor (50%-os nedves anyag, 0,105 mmól ródium), 0,226 g (0,86 mmól) trifenilfoszfm és 12 ml metanol keverékét adagoljuk. A palackot nitrogénnel átmossuk, majd 3,4 at hidrogénnyomást kapcsolunk rá. 68—72 C°-on 8 óra hosszat rázatjuk a reakcióelegyet, majd lehűtjük, és 11,0 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. A megsavanyított reakcióelegyet ezután szűrjük, a kapott szilárd anyagot metanollal mossuk, amíg a teljes szűrlettérfogat 100 ml lesz. A 6. példában leírtak szerint a szűrlethez szulfoszalicilsavat adunk, ekkor 8,85 g szulfoszalicilát csapódik ki. HPLC vizsgálat 59,9% a- és 1,33% 0-6-dezoxi-5- -hidroxi-tetraciklin, és körülbelül 0,8% 6-dezoxi-6- -d e m e t i 1 - 6-me tilén-5-hidroxi-tetraciklin jelenlétét mutatja. 18. példa 2,97 g (4,51 mmól) 1 la-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hídroxi-tetraciklin-p-toluolszulfonát 30 ml metanol, 4 ml víz és 1,205 g (4,60 mmól) trifenilfoszfm keverékét Parr-palackban, nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten 3 óra hosszat rázatjuk. A lla-deklórvegyületet tartalmazó palackot nitrogénnel átmossuk és 1,69 g 5%-os ródium/szén-katalizátort (50% nedves anyag, 0,41 mmól ródium) és 0,32 g (1,23 mmól) trifenilfoszfint adunk hozzá. A palackot 3,4 at hidrogénnyomás alá helyezzük (megfelelő átmosás után), és 75 C°-on egy éjszakán át rázatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 30 ml metanolt és 2 mól sósavgázt adunk hozzá. A szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet vízzel térfogatának kétszeresére hígítjuk. Ezután 33 ml 10%-os, vizes szulfoszalicilsav-oldatot adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót egy éjszakán át kevertetjük. A szulfoszalicilát-sót leszűijük, és a szüredéket szárítjuk. A fő termék a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás II általános képletű 6-dezoxi-tetraciklin-származékok előállítására, ahol a fenti képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, melynek során katalitikus mennyiségű fémródiumot és egy I általános képletű 6-demetil-6- -dezoxi-6-metilén-tetraciklin-származékot vagy savaddíciós sóját — ahol R a fent megadott és X hidrogén-, vagy halogénatomot jelent — tartalmazó inert oldószerbe hidrogéngázt vezetünk, és a reakcióelegyet 0 és 100 C° közötti hőmérsékleten és 1—140 at nyomáson tartjuk, azzal jellemezve, hogy a reakció során (1) a fémródium mennyiségére számítva 2—10 mólegyenértéknyi RjR2RsP általános képletű vegyületet, ahol Rt és R2 jelentése adott esetben halogénatomokkal, rövidszénláncú alkoxi-, dimetilamino- vagy rövidszénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy adott esetben halogénatomokkal, rövidszénláncú alkoxi-, dimetil-amino- vagy rövidszénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált fenilcsoport, továbbá (2) a tetraciklin mennyiségére számítva 1-2,0 mólegyenértéknyi savat, vagy a tetraciklin savaddíciós sójának mennyiségére számítva 0,1—1,0 mólegyenértéknyi ón(II)-kloridot adagolunk a reakcióelegyhez. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű kiindulási anyagot használunk, melyben X jelentése klóratom, R jelentése az 1. igénypontban megadott, és a reakcióközegbe 0-60 C° közötti hőmérsékleten és 1—140 at nyomáson hidrogéngázt vezetünk, katalitikus mennyiségű fémródium jelenlétében, majd a keletkezett 11-helyzetben dehalogénezett vegyületet tartalmazó reakcióelegyhez további katalitikus mennyiségű fémródiumot és az összes fémródium mennyiségére számítva 2-10 mólegyenértéknyi RjR2R3P általános képletű vegyületet adunk, ahol Rí, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott, és a hidrogénbevezetést 70—95 C° hőmérsékleten, és a fent megadott nyomásértékek között folytatjuk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan Rí R2R3P általános képletű vegyületet használunk, ahol Rí és R2 az 1. igénypontban megadott és R3 megegyezik R, csoport jelentésével. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan II általános képletű vegyületek előállítására, ahol R hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R jelentése hidroxilcsoport, és X jelentése az 1. igénypont szerinti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
