172517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezoxi-tetraciklin származékok előállítására
9 172517 10 lla-klórvegyületeket általában ebben a formában izolálták- a 1 la-klór-vegyület mólnyi mennyiségére vonatkoztatva körülbelül 1—3 mól foszfinnal kezeljük. A reakciót hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerben, így vízben vagy rövidszénláncű alkoholokban, (előnyösen metanolban vagy etanolban), körülbelül 20C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleti tartományban, 3 óra alatt végezzük. A dehalogénezett vegyületet tartalmazó reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű nemesfém-katalizátort és egy megfelelő foszfint adunk, majd hidrogéngázt vezetünk a rendszerbe, és az előzőekben leírt módon hidrogénezzük a lla-dehalogénezett vegyületet. A reakció során az a és 0-izomer keletkezésének arányát vékonyrétegkromatográfiával követjük, szilikagél lemezeken, pH = 6 értéknél, eluensként tetrahidrofurán-víz (95 : 5) oldószerrendszert használva. A lemezeket ammóniával hívjuk elő és ultraibolya fényben (366 m/r) értékeljük. Pontosabb meghatározás végezhető nagynyomású folyadékkromatográfiával. Ez a Chromatronix 3100 kromatográf (Chromatronix Inc., Berkeley, California) felhasználásával végezhető. A használt oszlop 2 m x 2,1 mm, Dupon SAX-szal töltött. [Kvaterner ammóniumcsoporttal szubsztituált metakrilát-polimer, amellyel 1 súlyában „Zipax” van bevonva [„Zipax”, gyártja: E. I. Duppont deNemours and Co. Inc., Wilmington, Delaware)]. Az oldószerrendszer 0,001 mól etiléndiamintetraecetsav + 0,005 mól nátriumacetát, ecetsavval pH = 6,0 értékre állítva be. 566 kp nyomást (0,5 ml/perccel átáramlást biztosít) alkalmazunk. A berendezés egy 12 m/r-os injekciós szeleppel rendelkezik. 1. példa 2,88 g 5%-os ródium/szén-katalizátor (50%-os nedves anyag, 0,70 mmól ródium), 0,55 g (2,1 mmól) trifenilfoszfin és 10 ml N-metil-2-pirrolidon elegyét Parr-palackban 70 C° hőmérsékleten, 0,7 atm hidrogénnyomás mellett 0,5 óra hosszat rázatjuk, ezután 3,70 g (7,7 mmól) 6-demetil-6-dezo x i- 6- me t i lén-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid és 0,329 g (1,5 mmól) ón(II)-klorid 40 ml N-metil-2- -pirrolidonnal készített szuszpenzióját adjuk hozzá. A palackot ezután 3,4 at nyomáson megtöltjük hidrogénnel és 70 C°-on 18 óra hosszat rázatjuk. Az elegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy a reakció végbement, 96% a- és 4% 0-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin keletkezése közben. A vékonyrétegkromatográfiát szilikagél lemezeken végezzük. A lemezeket 6,0pH-jú foszfát-citromsav pufferral befújva, majd szárítva készítjük elő. A futtatás tetrahidrofurán—víz (95 :5) rendszerrel történik, majd ammóniával előhívjuk, és 366 nyj-os ultraibolya fényben vizsgáljuk. Ebben a rendszerben a 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin Rf értéke = 0,31, az a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin Rf értéke = 0,50 és a 0-6-dezoxi-5- -hidroxi-tetraciklin Rf értéke = 0,25. összehasonlításul a fenti vegyületek ismert keverékét is átfuttatjuk. 2. példa 0,572 g 5%-os ródium/szén-katalizátor (50% nedves anyag, 0,14 mmól ródium), 0,113 g trifenilfoszfín (0,43 mmól) és 1,26 ml koncentrált sósav elegyéhez Parr-palackban 3,39 g (7,0 mmól) 6-deme t i 1 - 6-d e zoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid és 7,0 mmól p-toluolszulfonsav 35 ml metanolos oldatát adjuk. Ezután a palackot 3,4 at nyomáson megtöltjük hidrogénnel, és 75 C°-on 20 óra hosszat rázatjuk. A reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata főleg az a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin, és nyomnyi mennyiségű kiindulási anyag és 06-dezoxi-epimer jelenlétét mutatja. 3. példa 2,88 g 5%-os ródium/szén-katalizátor (50% nedvesség, 0,70 mmól ródium), 0,76 g (2,1 mmól) tri-(4-klórfenil)-foszfin és 33,9 g (70,0 mmól) 6-demetil-6-dezoxi -6-metilén-5-hidroxi-tetradklin és 70,0 mmól p-toluolszulfonsav 360 ml metandos oldatát rozsdamentes acél autoklávban hidrogéngázzal 13,6 at nyomás alá helyezzük, a hőmérsékletet 75 C°-ra Elitjük be, és a reakcióelegyet 17 órán át kevertetjük. A reakcióelegy nagynyomású kromatográfiája 81% a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin és 1,6% (3-epimer jelenlétét mutatja. 340 ml 5-szulfoszalicilsav 10%-os vizes oldatával izoláljuk az a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin 5-szulfoszalicilátját. A hozam 80%-os. 4. példa 2,88 g 5%-os ródium/szén-katalizátor (50% nedves anyag, 0,70 mmól ródium), és 0,76 g (2,1 mmól) tri-(4-klórfenil)-foszfin 13 ml metanollal készített oldatát Parr-palackban 62 C°-on, nitrogénatmoszféra alatt fél óra hosszat rázatjuk, majd 3,39 g (7,0 mmól) 6-dezoxi-6-demetil-6-metil-5- -hidroxi-tetraciklin-hidroklorid és 7,0 mmól p-toluolszulfonsav 37 ml metanolos oldatát adjuk hozzá. Ezután a palackot 3,4 at nyomásnál hidrogénnel töltjük meg, és 75 C°-on 18 óra hosszat rázatjuk. A reakcióelegy nagynyomású folyadékkromatográfiája 80% a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin és 1,5% ß-6-epimer jelenlétét mutatja. Az a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin 5-szu!foszalicilátjaként 78%-os kitermeléssel izolálható. 5. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, a következő táblázatban felsorolt 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin savaddídós sókat hőmérsékleti és nyomáskörülményeket, oldószert és foszfint alkalmazva. A kitermelési értékek 77 és 85% között vannak, az a-izomer aránya az izomerelegyben legalább 96%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
