172517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezoxi-tetraciklin származékok előállítására
7 172517 8 oxi-, dimetilamino- vagy rövidszénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált fenil csoport, R3 jelentése megegyezik Ri jelentésével, ezenkívül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkílcsoport lehet. Előnyös a trifenilfoszfin alkalmazása, egyrészt, mert könnyen hozzáférhető, másrészt az egyéb foszfinokhoz viszonyítva olcsó. A „rövidszénláncú alkoxi-” és „rövidszénláncú alkil-” kifejezések 1—4 szénatomos alkoxi- és alkilcsoportokat jelentenek. Az I általános képletű 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-tetraciklinek ismert vegyületek. Készítésüket a megfelelő 1 la-halogén-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-tetraciklinek kémiai vagy katalitikus lla-dehalogénezésével a J. Am. Chem. Soc. 85, 3943—53. (1963) cikke és a 2 984 646, valamint a 3 183 267 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások írják le. Előnyös az az eljárás, amelyik a I la-klórszármazékok katalitikus redukcióját inert oldószerben, nemesfém katalizátor, így palládium, előnyösen ródium jelenlétéhez, 0—60 C° közötti hőmérsékleten tartományban és atmoszférikustól szuperatmoszférikusig terjedő hidrogénnyomások meÜett hajtja végre. Ebben a lépésben a ródium különösen előnyös, mivel a 6-metiléncsoport hidrogénezésének is katalizátorként szolgál. A palládium vagy platina a legjobb esetben is igen gyenge 6-metiléncsoport-hidrogénezést biztosít az eljárás körülményei között, és nem előnyösek a dehalogénezési lépésben, mivel semmiféle előnye nincs a különféle katalizátorok alkalmazásának, amikor a reakció mint kétlépéses, „egy-edényes” (batch) folyamat játszódik le. A 1 la-halogén-származékokból, különösen a II a-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-tetraciklinből kiinduló reakció valójában „egy-edényes” folyamat. A fent leírt körülmények között előállított lla-dehalogénezett vegyületet tartalmazó reakcióelegybe trifenilfoszfint (vagy egyéb megfelelő foszfint) és rendszerint további katalizátort, előnyösen ródium-szén katalizátort adagolunk, és a kapott keveréket a fenti körülmények között hidrogénezzük. Ha palládiumot használunk a dehalogénezési lépésben, ródium hozzáadása is szükséges a 6-metiléncsoport kielégítő hidrogénezésére. Ha ródiumot használunk a dehalogénezéshez, egyszerre adagolható, vagy lépésenként, az alábbiak szerint: A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a 1 la-klórszármazék savaddíciós sójának hidrogénezését S'/'-os ródium/szén-katalizátor jelenlétében, inert oldószerben, így metanolban, szubatmoszférikustól szuperatmoszférikusig terjedő nyomáson és 0-60 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Annyi hidrogéngázt vezetünk az elegybe, amely csak a 1 la-deklórozás eléréséhez elegendő. A 1 la-klórszármazék előnyös sója például a p-toluolszulfonát, perklorát vagy perborát. Ezek a sók azért előnyösek, mivel — mint előbb említettük - a 11 a-deklórozott vegyületek sói különösen alkalmasak a 6-metiléncsoport hidrogénezése során. Ez a módszer különösen nagyléptékű reakcióknál előnyös, mivel a 11 a-deklórozott vegyületet tartalmazó reakcióelegy tartalmazza a végső hidrogénezési lépés előnyös katalizátorának egy részét is. Sőt, a 11 a-dehalogénezett vegyületté átalakított 1 la-klórvegyülettel egyenértékű savmennyiség is keletkezik, ily módon nincs szükség további sav adagolására. Csak a még szükséges ródium katalizátor, előnyösen (ródium/szén) és egy megfelelő foszfin, előnyösen trifenilfoszfin adagolására van szükség a reakció folytatásához. Azért is előnyös a megfelelő 1 la-klórszármazékból kiindulni, mert a még adott esetben nem dehalogénezett 1 la klórszármazék átkerül a folyamat következő lépésébe, így a dehalogénezés később is végbemehet. Ha az itt leírt eljárást „egy-edényes” folyamat ként, az I általános képletű vegyület lla-klórszár mazékából kiindulva végezzük a dehalogénezés ka talitikus hidrogénezéssel történik Az előnyösei 59^os ródium/szén-katalizátort katalitikus mennyi ségben alkalmazzuk, a kifejezés definícióját az előzőekben megadtuk. Megfelelő oldószerek a rövidszénláncú alkoholok. így a metanol, etanol, valamint azok az egyéb oldószerek, amelyeket a 6-me tiléncsoport hidrogénezésével kapcsolatosan felsoroltunk. A dehalogénezési reakcióelegyhez ezután további katalizátort, például 5%-os ródium/szén-katalizátort adunk. Az adagolt katalizátor mennyisége széles határok közt változhat, így 1—50-szerese lehet a dehalogénezési lépésben használt mennyiségnek. Gazdaságossági szempontból körülbelül 2-25-szörös katalizátormennyiség alkalmazása előnyös. A teljes reakcióban használt összes rődiummennyiséget a dehalogénezési lépés előtt is hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez, így a hidrogénezési lépésben már csak a megfelelő foszfint kell adagolni. Előnyös azonban a ródiumot lépésenként beadni: a teljes mennyiség körülbelül 25-50%-át a dehalogénezési lépésben, a további mennyiséget pedig a hidrogénezési lépésben. A foszfint is hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez a dehalogénezés előtt. Az ily módon kapott 6-dezoxi-tetracildinek hozama azonban kisebb, mint a foszfint a dehalogénezési lépés után adjuk az elegyhez. A beadagolt foszfin, előnyösen trifenilfoszfin mennyisége szintén széles határok között változhat. A foszfin és a nemesfém-katalizátor mólaránya célszerűen 2—10. Az előnyös mólarány körülbelül 3 és 9 között van, a legelőnyösebb mólarány 3—6 mól foszfin a használt nemesfém egy móljára vonatkoztatva. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja szerint a 1 la-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-tetraciklin 1 la-deklórozását egy foszfinnal való kezeléssel hajtjuk végre. Szekunder vagy tercier foszfmok, egyaránt használhatók, előnyösek azonban a tercier foszfmok, főleg a tercier aril-foszfinok, ahol az arilcsoport az előzőekben Rí, R2 és R3 jelentésénél ismertetett fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport lehet, mivel ezekkel a szerekkel kiváló hozam érhető el. Ezen eljárás szerint a 1 la-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-tetraciklint, rendszerint annak hidrokloridját vagy p-toluolszulfonsavas sóját — mivel a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
