172517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezoxi-tetraciklin származékok előállítására
5 172517 6 3. Az oldószerek által eredményezett megnövekedett oldékonyság gyakran igen magas, adott esetben 30 súlyszázaléknál is nagyobb szubsztrát - koncentráció alkalmazását teszi lehetővé. 4. Az oldószerek optimális eredményeket biztosítanak viszonylag alacsony katalizátor : szubsztrát súlyarányoknál, általában 1 :2 vagy ennél kisebb arány esetén is. 5. Az oldószerek különlegesen magas szubsztrátátalakulást, nagy a-izomer-hozamot s túlnyomórészt a-izomer képződést biztosítanak. 6. Az oldószeres közegből könnyen kinyerhető a jó minőségű a-izomer. Mint a tetraciklin-típusú antibiotikumok egyéb hidrogénezési eljárásainál a hőmérséklet itt sem kritikus paraméter, a lényeg csak az, hogy elég magas legyen a megfelelő reakciósebességek eléréséhez, de ne legyen olyan magas, hogy nemkívánatos melléktermékek képződjenek. Általában 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékletek alkalmazhatók. Ennek a tartománynak kisebb értékeinél, vagyis körülbelül 10 C° alatt a reakciósebesség túl alacsony. A tartomány nagyobb értékeinél, azaz körülbelül 95 C°-nál, vagy ennél magasabb értékeknél, a reagensek és a termékek bomlása következhet be. Körülbelül 25 C°-tól körülbelül 90 C°-ig terjedő hőmérsékletek alkalmazása előnyös. Ezen a tartományon belül 70 C° és 90 C° közötti hőmérsékletek alkalmazása a legelőnyösebb. A találmány szerinti eljárás során katalizátorként alkalmazott ródium hordozós vagy hordozó nélküli típus lehet. Megfelelő katalizátorhordozó a szén, sziliciumdioxid, alumíniumoxid és báriumfoszfát. A ródium alkalmazása előnyösebb hordozón, így például ródium/szén-, ródium/báriumszulfát ródium/báriumkarbonát és ródium/alumíniumoxid alakban. Különlegesen előnyös forma az 5%-os ródium/szén-katalizátor. Az itt használt „katalitikus mennyiség” kifejezés jól ismert a tetraciklin típusú vegyületek hidrogénezésében jártas szakemberek számára: az előnyös mennyiségeket a későbbi példákban fogjuk látni. A legjobb eredményeket körülbelül 0,0001—2 súlyrész fémkatalizátor (szárazanyag)|szubsztrát súlyrész esetében kapjuk, bár ennél nagyobb vagy kisebb arányok is sikeresen alkalmazhatók. A katalizátor és a 6-metilén-tetraciklin vegyület mólaránya általánosan 1 : 3. A legelőnyösebb katalizátor az 5%-os ródium/szén-katalizátor, kereskedelmileg mint 50% nedvességtartalmú keverék kapható, és ilyen formában kényelmesen használható. A hidrogénezés alatt alkalmazott nyomás az atmoszférikus nyomástól 140 at vagy még magasabb nyomásokig terjedhet, ha megfelelő berendezés áll rendelkezésre. lOOHgmm alatti vagy még alacsonyabb szub-atmoszférikus nyomások is sikeresen alkalmazhatók, de a sebesség és kényelem szempontjából 1 atmoszférás vagy ennél nagyobb hidrogénnyomások alkalmazása előnyös. Általában 70at-ig terjedő nyomások alkalmazása kielégítő, mivel ekkor a hidrogénezés megfelelő idő alatt megy végbe. A redukálandó 6-metilén-tetraciklin vegyületek amfoterek, így többvegyértékű fémsó-komplex (például kalcium-, bárium-, cink-, magnéziumkomplex) vagy gyógyászatiig felhasználható egyéb savaddíciós só formában létezhetnek. Gyógyászatiig felhasználható sók az ásványi savak, így a sósav, hidrogénjodid, hidrogénbromid, foszforsav, metafoszforsav, salétromsav és kénsav sói. Ide tartoznak a szerves savak sói is, így a borkősav, ecetsav, citromsav, tejsav, benzoesav, glikolsav, glukonsav, borostyánkősav, egy arilszulfonsav, például p-toluolszulfonsav, szulfoszalicilsav és hasonló savak sói. Egyéb sók például a hidrogénfluorid és a perklórsav sói. Az I általános képletű 6-metilén-tetraciklin vegyületek előnyösen savaddíciós sók formájában használhatók. Legelőnyösebb sók a hidrokloridok, szulfoszalicilátok, p-toluolszulfonátok, perklorátok és perborátok. A sók előre elkészíthetők vagy in situ állíthatók elő oly módon, hogy a 6-metilén-tetraciklin-bázist tartalmazó reakcióelegybe a megfelelő sav mólegyenértéknyi mennyiségét adagoljuk. Megfigyeltük, hogy a hidrogénezési reakció sebessége és a kívánt a-epimer hozama meglepően megjavul, ha a szükségesnél több sav van jelen a reakció során. Másszóval, a sav és a 6-metilén-tetraciklin-bázis 1 : 1 értéknél magasabb mólaránya kedvező hatással van a reakciósebességre és a kitermelésre. A savfelesleg, azaz a 6-metilén-tetraciklin-bázis savaddíciós sójának képződéséhez szükséges savon felüli sav mennyisége ugyanannyi lehet, mint a savaddíciós só képzéséhez használt sav mennyisége vagy különbözhet ettől. Az a lényeges, hogy a jelenlevő teljes savmennyiség körülbelül 1,1—2,Omol sav/1 mól 6-metüén-tetraciklin-bázis legyen. Vagyis, 1 mól 6-metilén-tetraciklin-savaddíciós sóra vonatkoztatva körülbelül 0,1 — 1 mól savfelesleg alkalmazása előnyös. A sav és 6-metilén-tetraciklin-bázis teljes mólaránya előnyösen 1,5—2,0. Nagyobb mólarány jelenléte, például még 5 mól sav/mól 6-metilén-tetraciklin-bázis sem hátrányos az eljárásra. Promotorként p-toluolszulfonsav és sósav használata előnyös. Vannak egyéb anyagok is, amelyek promotor hatást gyakorolnak a reakcióra. Az előbb említett savakon kívül a sztannoklorid [ón(II)-klorid] kifejezett promotor-hatást mutat, még az előbb említett savfelesleg hatásánál is nagyobbat. Adott körülmények között sztannoklorid használata promotorként hatékonyabb, mint a p-toluolszulfonsavé. Egyéb fémkloridok, így platina-, kadmium-, ezüst-, ólom-, réz-, nátrium- és higanykloridok is megfelelő promotorai az olyan reakcióknak, ahol klorid így van jelen. A Lewis-savak szintén promotor hatást mutatnak. Ezeket a promotorokat általában 0,1-5 mól mennyiségben alkalmazzuk, a használt 6-metilén-tetraciklin savaddíciós só mólnyi mennyiségére vonatkoztatva. Magasabb mennyiségek alkalmazása nem célszerű. Az előnyös promotor-mennyiség 0,1 —1,0 mól a 6-metilén-tetraciklin savaddíciós só mólnyi mennyiségére vonatkoztatva. A javított eljárásban alkalmazott foszfinok az R1R2R3P általános képletnek felelnek meg, ahol R2 és R2 adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alk-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
