172512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-transz-proszténsav származékok 11,15-bisz/2-tetrahidropiranil/-étereinek előállítására
13 172512 14 Amint már említettük, a XXXIV általános képletü vegyületeknek, és ha R3 ’ hidrogénatomot képvisel, nem toxikus sóiknak, különösen a transz-A2-PGE2-metilészternek és még inkább a transz-A2 -PG A2 -metilészternek immunszuppresszív hatásuk van, és autoimmun állapot kezelésére, például izületi csúz és egyéb autoimmun eredetűnek vélt állapot kezelésére, például pszoriázis, autoimmun eredetű bőrfarkas, például lupus erythematosus és akut szisztemikusan szétterjedt bőrfarkas, átültetett bőr és átültetett belső szervek kivetése, szklerózis multiplex, Crohn-betegség (regionális bélcsavarodás) és fekélyt okozó bélhurut, glomerulonefritisz és autoimmun eredetű, vagyis nem-bakteriális fertőzéssel kapcsolatos vesebaj tünetcsoport, ütőérelmeszesedés és rosszindulatú, rendellenes immunglobulinok és rendellenes retikulo-endoteliális immunsejtek által jellemzett autoimmun eredetű paraproteinémia kezelésére alkalmasak. Laboratóriumi kísérletekben például a következő autoimmun-szuppresszív tulajdonságokat állapítottuk meg: a) A transz-A2 -PGE2-metilészter és transz-A2 - -PGA2-metilészter in vitro 10"5 mól koncentrációban a fitohemagglutininnel stimulált emberi leukociták magképződését (blastformation) 65%-kal, illetve 99%4cal gátolták. b) A transz-A2-PGA2-metilészter 3,6 x 10"5 mól koncentrációban in vitro 50%-kal gátolta a HeLa sejtek általi dezoxiribonukleinsav [DMA] szintézist. Amikor morfinnal egerekben székrekedést idéztünk elő, majd perorálisan transz-A2-PGA2-metilésztert adtunk be, az 100pg/kg adagban nem okozott hasmenést. A következő 1. és 2. példa a találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok előállítását szemlélteti. A hőmérsékleti adatokat valamennyi példában Celsius-fokban adjuk meg. ,,1R”, „NMR” és „TLC” az infravörös abszorpcióspektrum, magmágneses rezonanciaspektrum és vékonyréteges kromatogram kifejezések rövidítését jelenti. I. példa 9a-Hidroxi-l la,l 5a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-proszt-13-transz-énsav-metilészter 1,31 g (2,5 mmól) 9a-hidroxi-l la,15a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-proszt-13-transz-énsavat [készül a J. Am. Chem. Soc., 92, 2586. (1970) szerint] 40 ml dietiléterben oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk diazometán frissen készített dietiléteres oldatát a reakciókeverék sárga színűvé válásáig. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson és alacsony hőmérsékleten bepároljuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon kromatografálva és eluálószerként etilacetát és cildohexán 2 : 5 arányú elegyét használva, 80,3% kitermeléssel 1,08 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm): 3450, 2930, 2850, 1738, 1438, 1130, 1020 és 980 cm-1. NMR spektrum (deuterokloroformos oldatban): 5 = 5,60-5,25 (2H,m), 4,66 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,16-3,25 (7H,m). Vékonyrétegkromatogram (kifejlesztőszer 2 : 1 arányú ciklohexán + etilacetát elegy): Rf = 0,36. 2. példa Az 1. példa szerint a következő (a)-(m) vegyületeket állítjuk elő a megfelelő savakból: (a) 9a-Hidroxi-11 «, 15a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav-metil észter: IR (folyadékfüm): 3450, 2930, 2850, 1738, 1438, 1130, 1020, 980 cm“1, NMR (deuterokloroformos oldatban): 5 = 5.62- 5,20 (4H, m), 4,67 (2H, m), 3,64 (3H, s), 4.20- 3,35 (7H, m), TLC (kifejlesztőszer 2 : 1 arányú cildohexán-etilacetát-elegy): Rf = 0,37. (b) 9a-Hidroxi-l 1 a,l 5-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-l 5-metil-proszt-l 3-transz-énsav-metilészter: IR (folyadékfüm): 3440, 2920, 2840, 1736, 1130, 1020, 980 cm'1, NMR (deuterokloroformos oldatban): 5 = 5,53-5,26 (2H, m). 4,65 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4.20- 3,35 (6H, m), TLC (kifejlesztőszer 2 :1 arányú ciklohexán-etüacetát-elegy): Rf = 0,39. (c) 9a-Hidroxi-l la,15-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-15-metil-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav-metilészter: IR (folyadékfüm): 3440, 2930, 2840, 1737, 1130, 1020, 980 cm"1, NMR (deuterokloroformos oldatban): 5 = 5.63- 5,20 (4H, m), 4,66 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4.20- 3,35 (6H, m), TLC (kifejlesztőszer 2 :1 arányú ciklohexán-etilacetát-elegy): Rf = 0,40. (d) 9a-Hidroxi-11 a, 15a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-l 6(R)-metil-proszt-l 3-transz-énsav-metilészter: IR (folyadékfüm): 3440, 2930, 2840, 1737, 1130, 1020, 980cm’’, NMR (deuterokloroformos oldatban): 5 = 5,56-5,30 (2H, m), 4,67 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4.20- 3,30 (7H, m), TLC (kifejlesztőszer 2 :1 arányú ciklohexán-etüacetát-elegy): Rf = 0,36. (e) 9a-Hidroxi-l la,15a-bisz(2-tetrahidropiranüoxi)-16(R)-metü-proszta-5-cisz-l 3- -transz-diénsav-metüészter: IR (folyadékfilm): 3440, 2930, 2840, 1736, 1130, 1020 és 980 cm'1, NMR (deuterokloroformos oldatban): 5 = 5,65-5,25 (4H, m), 4,67 (2H, m), 3,64 (3H, s), 4,22-3,30 (7H, m), TLC (kifejlesztőszer 2 :1 arányú ciklohexán-etüacetát-elegy): Rf = 0,37. (f) 9a-Hidroxi-l la,15-bisz(2-tetrahidropiranüoxi)-17-metil-proszt-l 3-transz-énsav-metüészter: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
