172512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-transz-proszténsav származékok 11,15-bisz/2-tetrahidropiranil/-étereinek előállítására
11 172512 12 különbözők, például 1—6 szénatomos alkilcsoportok vagy 1-3 szénatomos hidroxialkil-csoportok lehetnek. A XXVI, XXVIII és XXIX általános képletű prosztaglandinok alkilésztereit úgy állíthatjuk elő, hogy a savakat diazoalkán-vegyületekkel, például diazometánnal vagy diciklohexilkarbodiiinid kondenzálószer jelenlétében alkanolokkal vagy tiolokkal reagáltatjuk, vagy előbb tercier amin, majd pivaloilhalogenid vagy arilszulfonil- vagy alkilszulfonilhalogenid hozzáadásával vegyes savanhidridet állítunk elő, és azt azután alkanollal reagáltatjuk (1 362 956 és 1 364 125 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások). A XXVI, XXVIII és XXIX általános képletű prosztaglandinokat prosztaglandin-alkoholokká, azaz olyan vegyúletekké is átalakíthatjuk, amelyekben a karboxilcsoportot hidroximetiléncsoport helyettesíti, és amelynek szerkezetét a XXXVIII általános képlet fejezi ki - ebben a képletben R1, R2, X, Y és A a már megadott jelentésűek -. Azok a XXXVIII általános képletű transz-A2-prosztaglandin-alkoholok, amelyek képletében Y cisz-viniléncsoportot jelent, új vegyúletek. A XXXVIII általános képletű transz-A2-prosztaglandin-alkoholokat a megfelelő savakból Pike, Lincoln és Schneider módszerével [J. Org. Chem., 34, 3552-3557. (1969)] állíthatjuk elő például úgy, hogy a XXVI, XXVIII és XXIX általános képletű savakat metilészterekké, majd az észtereket oximokká alakítjuk, az oximokat lítiumalumíniumhidriddel oximalkoholokká redukáljuk, és azokat például ecetsavval hidrolizáljuk. A PGF-alkoholok a XXVI általános képletű PGF-vegyúletekből vagy metilésztereiből lítiumalumíniumhidriddel közvetlenül is előállíthatok. A XXXVIII általános képletű prosztaglandinok alkoholszármazékainak hasonló farmakológiai hatásuk van, mint azoknak a XXVI, XXVIII és XXIX általános képletű savaknak, amelyekből származnak. A XXVI, XXVIII és XXIX általános képletű prosztaglandinok és alkilésztereik, valamint a megfelelő XXXVIII általános képletű alkoholok kívánság esetén ciklodextrin-klatrátokká alakíthatók. A klatrátokat úgy állítjuk elő, hogy a ciklodextrint vízben és/vagy vízzel elegyedő szerves oldószerben oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk a prosztaglandin-származék vízzel elegyedő szerves oldószerrel készült oldatát. A keveréket melegítjük, és a kívánt ciklodextrin-klatrátot a keverék csökkentett nyomáson való bepárlásával elkülönítjük, vagy a keveréket hűtjük, és a terméket szűréssel vagy dekantálással elválasztjuk. A szerves oldószer és a víz aránya a kiindulási anyagok és a végtermék oldhatósága szerint változhat. A ciklodextrin-klatrátok előállítása folyamán a hőmérsékletet előnyösen nem hagyjuk 70 C° fölé emelkedni. A ciklodextrin-klatrátok előállítására a-, ß- vagy 7-ciklodextrineket vagy ezek keverékeit használhatjuk. A ciklodextrin-klatrátokká való alakítás a prosztaglandinok stabilitásának fokozására szolgál. A találmány szerinti eljárással előállított XXVI, XXVIII és XXIX általános képletű prosztaglandinoknak, észter- és alkohol-származékaiknak ciklodextrin-klatrátjaiknak és nem toxikus sóiknak a prosztaglandinokra szelektív módon jellemző értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Ezek közé tartoznak különösen a vérnyomást csökkentő hatás, a vérlemezkék aggregálódását gátló hatás, a gvomorsavkiválasztást gátló, gyomorfekély elleni és hörgőtágító hatás, ezért a magas vérnyomás és a perifériás vérkeringés rendellenességei kezelésére, az agy trombózis és szívinfarktus megelőzésére és kezelésére, valamint gyomorfekély és asztma elleni kezelésre használhatók. A XXXIV általános képletű vegyületeknek és — ha R3 ’ hidrogénatomot jelent — nem toxikus sóiknak értékes immunszuppresszív hatásuk is van. A képletükben Y helyén etiléncsoportot tartalmazó XXVI, XXVIII és XXIX általános képletű prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságait a 73.17804 számú közzétett holland szabadalmi bejelentésben már ismertettük. Laboratóriumi állatkísérletekben például megállapítottuk, hogy a 16(R)-metil-transz-A2-PGEi a következő hatásokat idézi elő: a) Az allibarbitállal érzéstelenített kutyáknak testsúlykilogrammonként intravénásán 0,05 /ig, illetve 0,20 jug mennyiséget beadva, az állat vérnyomása 11 percre 26Hgmm-rel, illetve 18 percre 66Hgmm-rel csökkent, és így ebben a tekintetben 9,5-ször olyan hatásosnak bizonyult, mint a PGEi. b) Patkányoknak sok vérlemezkét tartalmazó plazmájában az adenozindifoszfáttal előidézett vérlemezke-aggregálódást 3,1 x 10"2 /ig/ml-es adag 50%-kal gátolta, a kontroll állatoknál ugyanilyen hatás elérésére 8,8 x 10~2 /tg/ml PGEi-re volt szükség. c) A pentagasztrinnal kezelt patkányok 50%-ában a gyomornedv pH-ja 2,0-2,5-ről legalább 4-re nőtt, amikor a gyomorba ezt a vegyületet állatonként 0,12/ig/perc sebességgel (megbízhatósági határ 0,076—0,190) vittük be. d) Patkányokban Takagi és Okabe módszerével [Jap. J. Pharmac. 18, 9-18. (1968)] előidézett fekélyt 2/ig/kg, illetve 10/tg/kg perorális adag 23,02, illetve 31,14%-kal gátolta. e) Tengerimalacok légutaiban hisztamin alkalmazásával előidézett ellenállásnövekedés gátlását Konzett és Rossler módszerével [Arch. exp. Path. Pharmak. 195, 71—74. (1940)] határoztuk meg, és a 0,05/ig/kg, illetve 0,10/ig/kg intravénás adag okozta gátlást 55,9%-nak, illetve 62,0%-nak találtuk. Ezenkívül amikor allobarbitallal érzéstelenített kutyáknak intravénásán 1 //g/kg, 0,2 /ig/kg, illetve 1/ig/kg transz-A2-PGEi -et, transz-A2-PGAj-et, illetve transz-A2-dihidro-PGEi-et adtunk be, ezek a vegyületek a vérnyomást 18, 20, illetve 18Hgmm-rel csökkentették. A transz-A2PGEi a patkányok sok vérlemezkét tartalmazó plazmájában az adenozindifoszfáttal előidézett vérlemezke-aggregálódást is gátolja, és hatékonysága patkány vérrel a PGEi hatékonysága 2,95-szörösének, embervérrel 7,15-szörösének bizonyult. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
