172512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-transz-proszténsav származékok 11,15-bisz/2-tetrahidropiranil/-étereinek előállítására
9 172512 10 oxocsoporttá alakítjuk, például gyenge oxidálószerrel, mint amilyen a krómsavoldat (ezt az oldatot krómtrioxidból, mangánszulfátból, kénsavból és vízből állítjuk elő) vagy a Jones-reagens, oxidáljuk. A XXVIII és XXXII általános képletű PGE vegyületek ismert módszerekkel a megfelelő PGA vegyületekké alakíthatók, például oly módon, hogy a PGE vegyületeket olyan szerves vagy szervetlen sav vizes oldatával dehidratáljuk, amelynek koncentrációja nagyobb a XXV, XXVII, I és XXXI általános képletű vegyületek hidrolizálására használtakénál, vagyis ecetsavval vagy n sósavval 30-60 C° hőmérsékleten melegítve reagáltatjuk. Az összes I általános képletű vegyület előállítási eljárása, mind a „természetes”, mind az enantiomer alakjukban, valamint ezek keverékeiként, pontosabban a természetes és az enantiomer alak ekvimolekuláris keverékéből álló racém alak előállítási eljárása a találmány körébe tartozik. A szakértő előtt nyilvánvaló, hogy az I általános képletű vegyületeknek legalább 5 aszimmetrikus szénatomjuk van, mégpedig az alicildusos gyűrű 8- és 12- és 9- és 11-helyzetű szénatomjainál és az olyan 15-helyzetű szénatomnál, amelyhez egy —OR4 általános képletű csoport kapcsolódik, ahol R4 a már megadott jelentésű. Az R1 és R2 által képviselt elágazó szénláncű alkiléncsoportban további aszimmetrikus szénatomok fordulhatnak elő. Ismeretes, hogy az aszimmetrikus szénatom jelenlétében izomerek lehetségesek. Az I általános képletű vegyületek konfigurációja azonban olyan, hogy a gyűrüszénatomokhoz a 8- és 12-helyzetekben kapcsolódó oldalláncok egymáshoz képest transz-helyzetűek, és a-, illetve |3-konfigurációban vannak. Ennek megfelelően minden olyan I általános képletű izomer és izomerkeverék, amelynek oldalláncai a gyűrűszénatomokhoz 8- és 12-helyzetben, transz-konfigurációban kapcsolódnak, és a képlet szerint a 15-helyzetben -OR4 általános képletű csoportot tartalmaznak, az I általános képlet körébe tartozónak tekintendő. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y cisz-viniléncsoportot jelent, új vegyületek. Azok a XXVI, XXVIII, XXIX, XXX, XXXII és XXXIII általános képletű transz-Á2-PGF, -PGE és -PGA vegyületek, amelyek képletében Y cisz-viniléncsoportot jelent, és a többi jel a már megadott jelentésű, és amelyek szerkezetét a XXXIV általános képlet fejezi ki - ebben a képletben A XXXV képletű vagy IV vagy V képletű csoportot jelent, R1, R2 és X a már megadott jelentésűek, és R3’ hidrogénatomot vagy 1-12 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a 2-, illetve az 5-helyzetű kettős kötések transz-, illetve cisz-konfigurációban vannak- új vegyületek, és mindezek a vegyületek, valamint az ilyen savak és észterek ciklodextrin-klatrátjai, és ha R3’ hidrogénatomot jelent, ezek nemtoxikus sói új vegyületek. Minden XXXIV általános képletű vegyület „természetes” vagy enantiomer alakjában vagy ezek keverékeként, részletesebben kifejezve, a természetes és az enantiomer alak ekvimolekuláris keverékéből álló racém alak a találmány szerinti eljárással állítható elő. A XXXIV általános képletű izomerek tekintetében hivatkozunk az I általános képletű izomerekre vonatkozó magyarázatunkra. Különösen értékesek azok a XXXIV általános képletű vegyületek, valamint azok a XXVI, XXVIII, XXIX, XXX, XXXII és XXXIII általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y cisz-viniléncscportot jelent, és a [c] csoport egy XXXVI általános képletű csoportot képvisel — ez utóbbi képletben X a már megadott jelentésű, és R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek- vagy olyan csoportot képvisel, amelyben R8 és R9 hidrogénatomot jelentenek, és a 15-helyzetű szénatom metilcsoportot hord, vagy mind a 15-, mind a 16-helyzetű szénatomon metilcsoport van, vagy egy XXXVII általános képletű csoportot képvisel - ebben az utóbbi képletben X a már megadott jelentésű, és R10 fenil- vagy ciklohexilcsoportot jelent-. Előnyös, ha a XXXIV, XXXVI és XXXVII általános képletekben X transz-vinilén-csoportot jelent. Különösen fontosak a transz-A2-PGF2a, 15-metil-transz-A2 -PGF2 a, 16-metil-transz-A2-PGF2ú[, 17- -metil-transz-A2 -PGF 2q, 15,16-dimetil-transz-A2 --PGF2a, 16-fenil-cj-trinor-transz-A2-PGF2a és 16-ciklohexil-aj-trinor-transz-A2-PGF2a és a megfelelő PGE2 és PGA2 új vegyületek, valamint az ilyen F20, E2 és A2 prosztaglandinok metilészterei. Az említett vegyületekben a metil-, fenil- és ciklohexilcsoportok R- vagy S-konfígurációjúak lehetnek, vagy az R- és S-konfigurációk keverékeként, előnyösen racém keverékként lehetnek jelen. A XXVI, XXVIII és XXIX általános képletű prosztaglandinok, valamint azok a XXXIV általános képletű prosztaglandinok, amelyek képletében R3’ hidrogénatomot jelent, sókká vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkilészterekké alakíthatók. A XXVI, XXVIII és XXIX általános képletű vegyületekből a sókat ismert módszerekkel állítjuk elő, például oly módon, hogy az említett általános képletű savak sztöchiometrikus mennyiségét oldószerben alkalmas bázissal, például alkálifémhidroxiddal vagy alkálifémkarbonáttal, ammóniumhidroxiddal, ammóniával vagy valamely aminnal reagáltatjuk. A sókat az oldat bepárlásával nyerhetjük ki, vagy ha a só a reakcióközegben eléggé oldhatatlan, szükség esetén az oldószer egy részének eltávolítása után szűréssel választjuk el. A sók előnyösen nem toxikusak, vagyis olyan kationok sói, amelyek terápiás adagban használva, az állati szervezet számára ártalmatlanok, úgyhogy ezeknek a kationoknak tulajdonítható mellékhatások nem rontják a XXVI, XXVIII és XXIX általános képletű prosztaglandinok jótékony farmakológiái hatását. A sók előnyösen vízben oldódnak. Alkalmas sók az alkálifémek, például nátrium- és kálium-sók, az ammóniumsók, és a farmakdógiailag elfogadható, vagyis nem toxikus aminsók. Jól ismertek a karbonsavakkal sókat alkotni képes aminok, ezek közé tartoznak az elméletileg az ammónia egy vagy több hidrogénatomjának helyettesítésével származtatható aminok. A helyettesítésre használt csoportok azonosak vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
