172512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-transz-proszténsav származékok 11,15-bisz/2-tetrahidropiranil/-étereinek előállítására
7 172512 8 Ha a XX és XXI általános képletekben X transz-vinilén-csoportot jelent, akkor az adott esetben alkalmazott reakcióban enyhén redukáló körülmények között kell dolgoznunk, hogy csak a Cs—C6 kettős kötést redukáljuk, és az X-nél levő kettős kötés változatlanul maradjon. A redukciót célszerűen hidrogénező katalizátor, például palládium-szén jelenlétében, iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson vagy magasabb nyomáson, például 15 att-ig terjedhető hidrogénnyomáson hidrogénezve hajtjuk végre. A reakció folyamán előnyös figyelemmel kísérni a reagáló hidrogén mennyiségét, hogy a reakciót megállíthassuk, mielőtt a transz-viniléncsoport etiléncsoporttá redukálódnék. Ha a XXI általános képletben X etiléncsoportot jelent (a XX általános képletben X transz-vinilénvagy etiléncsoportot képviselhet), akkor az említett esetleges redukáló lépésben erősebben redukáló körülményeket alkalmazhatunk, különösen akkor, ha a XX általános képletben X transz-viniléncsoportot jelent. Redukálhatunk például hidrogénezéssel, a kettős kötések hidrogénezésére általánosan használt hidrogénező katalizátor, például különféle alakban levő platina, palládium vagy nikkel jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, vízben, dioxánban, ecetsavban vagy két vagy több ilyen oldószer elegyében, 0 és 50 C° közötti hőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson vagy 15 att-ig teijedhető nyomáson. A XIX általános képletű biciklooktánok és a 4-karboxi-n-butilidén-trifenilfoszforán (ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy nátriummetilszulfinilkarbanidot 4-karboxi-n-butil-trifenilfoszfóniumbromiddal reagáltatunk) közötti reakciót a Wittig-reakcióban használt szokásos körülmények között hajtjuk végre, például szobahőmérsékleten iners oldószerben. Előnyösen dimetilszulfoxidban reagáltatunk, mert más oldószerben, például tetrahidrofuránban a foszforánvegyület gyakorlatilag oldhatatlan, és mert a Wittig-reakcióban sztereospecifikusan cisz-kettős-kötésnek kell kialakulnia. Hogy a Wittig-reakcióban jobb teljesítményt éljünk el, a biciklooktán-vegyület minden egyes móljára több, mint 2 mól egyenértékű foszforánvegyületet kell alkalmazni. A reakciót általában 10 C° és 40 C° közötti, előnyösen 20 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és szobahőmérsékleten rendszerint 30 perc és 4 óra között válik teljessé. A keletkezett XX általános képletű savat a reakciókeverékből szokott módon extraháljuk, és kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. Azokat a XIX általános képletű biciklooktán kiindulási vegyületeket, amelyek képletében X etiléncsoportot jelent, az [A] reakcióséma szerint állítjuk elő - ezekben a képletekben R1, R2 és R4 a már megadott jelentésűek -. A XXII általános képletű vegyületeket alkalmas oldószerben, például metanolban vagy etanolban oldjuk, majd a kettős kötést etiléncsoporttá redukálni képes katalizátor, például palládium-szén, palládiumkorom vagy platinaoxid jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a keletkezett XXIII általános képletű vegyületet dihidropiránnal iners szerves oldószerben, például metilénkloridban, kondenzálószer, például p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatjuk. mire egy XXIV általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a vegyületet azután alacsony hőmérsékleten, például -50C°-on olyan redukálószerrel redukáljuk, amely 3-helyzetben levő oxocsoportot hidroxilcsoporttá redukálja. Erre a célra előnyösen diizobutilalumíniumhídridet használunk. Azoknak a kiindulási vegyületként használt XIX általános képletű biciklooktánoknak az előállítására, amelyek képletében X transz-viniléncsoportot jelent, valamint a XXII általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagként 2-oxa-3-oxo-6-szin-formil- 7-anti-acet oxi-cisz-b iciklo [ 3,3,0 ]okt án t használunk [E. J. Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 91, 5675. (1969)] és ismert módszerek szerint dolgozunk [J. Am. Chem. Soc. 92, 397. (1970)], [J. Amer. Chem. Soc. 92, 2586. (1970)] és 7 215 314 számú nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentés (közzétételi száma 2 134 673) és 2 323 127 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat). A találmány szerinti eljárásban alkalmazott XIV általános képletű lítiumtartalmú aminok, például a lítiumdiizopropilamid, valamint a fenilszelenobromid és a difenildiszelenid ismert módszerekkel állíthatók elő, például a J. Amer. Chem. Soc. 95, 6139. (1973) szerint. A találmány szerinti eljárással előállított transz- A2-prosztaglandin-anal ógokat a [B] és [C] sémákban vázolt reakciókkal a „természetes” prosztaglandinokra jellemző hasznos farmakológiai tulajdonságú, F, E és A transz-A2 -prosztaglandinokká és ezek ismert analógjaivá alakíthatjuk át. Az I általános képletű alkilésztereket ismert módon a megfelelő XXV A általános képletű savakká hidrolizálhatjuk, például ha (1) Y etiléncsoportot jelent, akkor az észtert iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, nátrium vagy káliumhidroxid vagy -karbonát vizes oldatával reagáltatjuk, vagy (2) élesztővel kezeljük [C. J. Sih és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 94, 3643. (1972)]. A XXV A, XXVII, I és XXXI általános képletű vegyületekben a tetrahidropiraniloxi-csoportokat (—OR4) szerves sav, például ecetsav vizes oldatával vagy híg szervetlen savval, például híg sósavval enyhén hidrolizálva, hidroxicsoportokká alakíthatjuk. Oldószerként előnyösen vízzel elegyedő szerves oldószert, például tetrahidrofuránt vagy egy alkanolt alkalmazunk, mert az említett általános képletű savak és észterek vízben gyakorlatilag oldhatatlanok. A XXV, XXVII, I és XXXI általános képletű vegyületeket szobahőmérséklet és 60 C° között, előnyösen 45 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, savkeverékkel, például ecetsav, víz és tetrahidrofurán elegyével vagy hidrogénkloridnak tetrahidrofuránnal vagy metanollal készült oldatával kezeljük. A XXV A és I általános képletű vegyületekben a PGF aliciklusos gyűrűt ismert módszerekkel PGE gyűrűvé, vagyis XXVII, illetve XXXI általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, és erre a célra a prosztaglandin 9-helyzetében a hidroxilcsoportot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
