172512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-transz-proszténsav származékok 11,15-bisz/2-tetrahidropiranil/-étereinek előállítására
5 172512 6 a képletben R1, R2, R3, R4, X és Y a megadott jelentésűek —, egy XIV általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben Rs és R6 egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek—. így egy XV általános képletű lítium-származékot kapunk. Ezt a vegyüietet fenilszelenobromiddal (C6H5SeBr) vagy difenildiszeleniddel vagy egy R7SSR7 általános képletű dialkildiszulfiddal reagáltatjuk, ahol R7 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a keletkezett közbülső terméket hidrolizálva, és így a ciklopentángyűrűhöz kapcsolódó —OLi csoportot a-hidroxicsoporttá alakítva egy XVI általános képletű vegyüietet kapunk. Ezekben a képletekben R1, R2, R3, R4, X és Y a már megadott jelentésűek, és Q egy C6H5Se- vagy —SR7 általános képletű csoportot jelent, ahol R7 a fenti jelentésű. A keletkezett terméket hidrogénperoxiddal vagy nátriumperjodáttal reagáltatjuk és a kapott XVII általános képletű vegyületben a ciklopentángyűrű 8-helyzetéhez kapcsolódó [a] csoport bomlás közben [b] képletű transz-A2-csoporttá alakul. A XIII általános képletű vegyület és a XIV általános képletű amin közötti reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre, például oly módon, hogy egy XIV általános képletű amin tetrahidrofuránnal készült oldatához alacsony hőmérsékleten, például —70 C°-on, hozzácsepegtetjük egy XIII általános képletű vegyület tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ebben a reakcióban a XIII általános képletű vegyüietet és a XIV általános képletű vegyüietet 1 :2—3 arányban alkalmazzuk. A prosztaglandinoldat hozzáadása után a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten még 30 percig keverjük, mire egy XV általános képletű lítiumszármazék oldatát kapjuk. A fenti XV általános képletű lítium-származék és a fenilszelenobromid, difenildiszelenid vagy dialkil-diszulfid közötti reakciót alacsony hőmérsékleten, például —70 C°-on, előnyösen tetrahidrofurán, dietiléter, hexán vagy pentán oldószerben vagy két vagy több ilyen oldószer elegyében hajthatjuk végre, de legelőnyösebb oldószer a tetrahidrofurán. így tehát a fent leírt módon kapott lítium-származék oldatához hozzáadjuk az ennek a vegyületnek egy mól egyenértékű mennyiségére számított 3 vagy 4 mólegyenértékű fenilszelenobromidnak vagy difenil-diszelemdnek vagy 2 vagy 3 mólegyenértékű dialkildiszulfidnak tetrahidrofuránnal készült oldatát, és közben a két oldat hőmérsékletét —70 C°-on tartjuk. A reakciókeveréket -70 C°-on hűtve tovább keverjük szelénvegyülettel való reagáltatás esetén 1 óra hosszat vagy diszulftddal reagáltatva 30 percig, majd szobahőmérsékleten, például 15C°-on még 30 percig folytatjuk a keverést. Ezután a keletkezett prosztaglandin közbülső termék oldatához például kevés telített, vizes ammóniumkiorid-oldatot adunk, hogy a ciklopentángyűrűhöz kapcsolódott —OLi-csoportot a-hidroxilcsoporttá hidrolizáljuk. majd a keletkezett XVI általános képletű terméket etilacetáttal extraháljuk. Ha a keletkezett XVI általános képletű termék olyan vegyület. amelynek képletében Q, fenilszeleno (C(,H5-Se-)-csoportot jelent, akkor a termék etilacetátos oldatát 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 5—7 mól egyenértékű hidrogénperoxiddal vagy kevés szénatomos alkohol, előnyösen metanol és víz jelenlétében 20 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 5 mólegyenértékű nátriumperjodáttal, előnyösen 24 óra hosszat reagáltatjuk, mire olyan XVII általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében az 0=Q- csoport a -Se(0)C6Hs csoportot jelenti. A reakciókeveréket 25 és 30 C° között egy óra hosszat keverve ez a vegyület elbomlik, és I általános képletű transz-A2-prosztaglandin-analóg keletkezik. Ezt a reakciókeverékből ismert módon különítjük el, és kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Ha a fenti XVI általános képletű termék olyan vegyület, amelynek képletében Q egy —SR7 általános képletű csoportot jelent, ahol R7 a már megadott jelentésű, akkor a terméket az etilacetátos oldatból ismert módon kinyerjük, és hidrogénperoxiddal vagy nátriumperjodáttal ugyanúgy reagáltatjuk, mint az előzőkben az olyan XVI általános képletű termékek előállításánál leírtuk, amelyek képletében Q. fenilszeleno-csoportot jelent. Ilyen módon olyan XVII általános képletű vegyüietet kapunk, amelynek képletében Q egy -SR7 általános képletű csoportot jelent, ahol R7 a már megadott jelentésű. A terméket a reakcióközegből ismert módon választjuk el. Ha a fenti XVII általános képletű termék olyan vegyület, amelynek képletében Q egy -SR7 általános képletű csoportot képvisel, ahol R7 a fenti jelentésű, akkor azt toluolban oldjuk, az oldatot előnyösen kevés kalciumkarbonát jelenlétében 100— 120C°-on, 5—24 óra hosszat keverjük, mire a vegyület elbomlik, és I általános képletű transz-A2-prosztaglandin-analóg keletkezik. Az I általános képletű vegyületeket a reakciókeverékből ismert módon nyerjük ki. és kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt XIII általános képletű vegyületeket a megfelelő XVIII általános képletű savból állítjuk elő -ezekben a képletekben R1, R2, R4, X és Y a fenti jelentésűek - oly módon, hogy azt egy diazoalkánnal, például diazometánnal reagáltatjuk, vagy diciklohexilkarbodiimid kondenzálószer jelenlétében egy alkohollal reagáltatjuk, vagy előbb tercier amin, majd egy pivaloilhalogenid vagy arilszulfonil- vagy alkilszulfonilhalogenid hozzáadásával vegyes savanhidridet állítunk elő, és azt reagáltatjuk az alkohollal [1 362 956 és 1 364 1 25 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások]. A XVIII általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy XIX általános képletű biciklooktán-származékot a Ph3P=CH—(CH2)3-COOH képletű 4-karboxi-n-butilidéntrifenilfoszforánnal reagáltatunk. így egy XX általános képletű ciklopentán-származékot kapunk. Majd adott esetben a C5— Cé helyzetű cisz-kettős kötést ismert módszerekkel hidrogénezve a megfelelő, a XVIII általános képlet keretébe tartozó XXI általános képletű vegyülethez jutunk - ezekben a képletekben R1, R2, R4 és X a már megadott jelentésűek —. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
