172511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-delta2-prosztaglandinok előállítására
5 172511 6 A XII általános képletű alkilészterek hidrolízisét a megfelelő XIII általános képletű savakká ismert módszerekkel hajthatjuk végre, például úgy, hogy az észtert egy iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, nátrium- vagy káliumhidroxid vagy -karbonát vizes oldatával reagáltatjuk. A közbülső termékként kapott XII, XIII és XIV általános képletű vegyületek (ideértve a XIVA és XIVB általános képletű vegyületeket is) tetrahidropiraniloxi-csoportjait (-OR3) szerves sav, például ecetsav vizes oldatával vagy híg szervetlen savval, például híg sósavval, enyhén hidrolizálva hidroxilcsoportokká alakíthatjuk. Mivel a kiindulási anyagként használt XV általános képletű savak (és a XVA és XVB általános képletű vegyületek is) vízben gyakorlatilag oldhatatlanok, előnyösen vízzel elegyíthető szerves oldószert, például tetrahidrofuránt vagy egy alkoholt alkalmazunk. A XII, XIII és XIV általános képletű vegyületeket szobahőmérséklettől 60°-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 45 C° alatti hőmérsékleten egy savas keverékkel, például ecetsav, víz és tetrahidrofurán keverékével vagy sósav és tetrahidrofurán vagy metanol keverékével reagáltathatjuk. A XII és XIII általános képletű vegyületekben a PGF aliciklusos gyűrűt PGE gyűrűvé (lásd XIVA és XIVB képleteket) alakíthatjuk úgy, hogy a 9-helyzetben levő hidroxilcsoportnak oxocsoporttá alakítására használt ismert oxidációs módszerekkel, például krómtrioxidból, mangánszulfátból, kénsavból és vízből előállított krómsavoldattal vagy Jones-reagenssel oxidáljuk. A XV általános képletű PGE vegyületeket (itt Z karbonilcsoportot jelent, lásd a XVB és XVD általános képleteket), például a PGE vegyületeket savasan dehidratálva a megfelelő PGA vegyületekké alakíthatjuk, erre a célra egy szerves vagy szervetlen sav, például ecetsav vagy 1 n sósav vizes oldatát olyan koncentrációban használva, amely nagyobb a XII, XIII és XIV általános képletű vegyületek hidrolizálására alkalmazott savak koncentrációjánál, és a reakciókeveréket 30—60 C°-on melegítjük. A X általános képletű ciklopentánszármazékok és a XI általános képletű alkilfoszfonátok (ezt a vegyületet például nátriumhidridnek iners szerves oldószerben alkilfoszfonáttal történő reagáltatásával nátriumszármazékként kapjuk) közötti reakciót a Wittig-reakcióban használt szokásos körülmények között, vagyis iners szerves oldószerben és 30C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy erős bázist, például nátriumhidridet iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetoximetánban szuszpendálunk, alkilfoszfonátot adunk hozzá, mire az hidrogénfejlődés közben nátriumszármazékká alakul, és a keletkezett nátriumalkilfoszfonát-oldathoz hozzáadjuk a X általános képletű ciklopentánszármazékot. A Wittig-reakció által sztereospecifikusan transz-A2-kettős kötés keletkezik, és XII általános képletű vegyületet kapunk. A X általános képletű ciklopentánszármazékok új vegyületek, és a [B] reakcióséma szerint állíthatók elő. Ezekben a képletekben a jelek és AAA a már megadott jelentésűek. A XVII általános képletű biciklooktánok és a 2-karboxi-etilidén-trifenilfoszforán közötti reakciót (ez utóbbi vegyületet nátriummetilszulfinilkarbamidnak 3-bróm-propionsavból és trifenilfoszfinból előállított 2-karboxietil-trifenilfoszfóniumbromiddal történő reagáltatásával kapjuk) a Wittig-reakció végrehajtására használt szokásos körülmények között, vagyis iners oldószerben, szobahőmérsékleten végezzük. A reakciót előnyösen dimetilszulfoxidban hajtjuk végre, mert a foszforánvegyület más oldószerekben, például tetrahidrofuránban gyakorlatilag oldhatatlan. Hogy a Wittig-reakcióban jobb kitermelést lehessen elérni, a biciklooktán-vegyület minden móljára a foszforánvegyületnek több, mint 2 mólegyenértékű mennyiségét kell alkalmazni. A reakciót általában 0 C° és 40 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 20—30 C°-on hajtjuk végre, és a reakció szobahőmérsékleten rendszerint 1—5 óra alatt válik teljessé. A kapott XVIII általános képletű sav cisz- és transz-alak keveréke, és a reakciókeverékből hagyományos eljárásokkal extrahálhatjuk, és kovasavgéloszlopon kromatografálva tisztíthatjuk. A XVIII általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezését a következőképpen hajtjuk végre: A hidrogénező katalizátort, vagyis a kettős kötések hidrogénezésére rendszerint használt katalizátort, például a palládium, platina és nikkel különféle alakjait, reakcióközegként alkalmazott megfelelő mennyiségű oldószerben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót a katalitikusán redukáló eljárásra alkalmas készülékbe töltjük. A készülékben a levegőt hidrogénnel cseréljük ki, és a ciklopentánvegyület alkalmas iners oldószerrel (ez például metanol, etanol, víz, dioxán, ecetsav vagy ezek közül kettőnek vagy háromnak a keveréke lehet) készült oldatát hozzáadjuk a katalizátorszuszpenzióhoz. A reakciót 0-50 C-on addig folytatjuk, amíg egy vagy két mól hidrogén el nem fogy, ez az időtartam attól függően, hogy szükség van-e a XVIII általános képletű kiindulási anyagban az -OR3 általános képletű csoportot hordó szénatom melletti transz-kettős kötés, valamint a karboxilcsoporthoz képest 0-helyzetben levő cisz- vagy transz-kettős kötés redukálására, 0,5 órától 8 óráig terjedhet. A reakció lezajlása után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket bepároljuk. Szükség esetén a maradékot kovasavgéllel vagy ezüstnitráttal itatott kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az —OR3 általános képletű csoportot hordó szénatom melletti transz-kettős kötést a tetrahidropíraniloxi-csoport —OR3 általános képletű csoportjának szterikus gátlása miatt nehéz hidrogénezni. A 13- és 14-helyzetek közötti kettős kötést az alkalmas katalizátor (erre a célra palládium felel meg), a reakcióhőmérséklet és időtartam helyes megválasztásával lehet redukálni. A XIX általános képletű savak észterezését a XX általános képletű metilészterekké a karboxilcsoportnak metoxikarbonil-csoporttá alakítására használatos módszerekkel hajthatjuk végre, például úgy, hogy iners szerves oldószerben, például dietiléterben, enyhe körülmények között diazometánnal reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
