172511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-delta2-prosztaglandinok előállítására
7 172511 8 A XX általános képletű metilésztereket a metoxikarbonil-csoportnak formilcsoporttá alakítására használatos módszerekkel a X általános képletű aldehidekké redukálhatjuk, például úgy, hogy a metilésztereket iners szerves oldószerben, például 5 toluolban, előnyösen alacsony hőmérsékleten diizobutilaluminiumhidriddel redukáljuk. A XI általános képletű alkilfoszfonát kiindulási anyagokat a következő reakciósorral állíthatjuk elő [G. M. Kosolapoff, J. Am. Chem. Soc. 68, 1103 10 (1946)]: O NaOC2H5----------(R40)2PH P C1CH2C00R2 (R40)2PNa 15 O (R40)2PCH2 COORs Ezekben a képletekben R4 és R5 a már megadoi jelentésűek. 25 A XVII általános képletű biciklooktán-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy kiindulási anyagként 2 - o x a - 3 - o xo-6-szin-formil-7-anti-acetoxi-cisz-biciklo[3,3,0]oktánt [E. J. Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970)] használva ismert mód- 30 szereket alkalmazunk [ilyen például J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) és a 2 134 673 számú francia szabadalmi leírás], A találmány szerint előállított IX általános képletű transz-A2-prosztaglandínokat sókká és észterek- 35 ké, előnyösen 1-4 szénatomos alkilészterekké alakíthatjuk. A IX általános képletű vegyületekből a sókat ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például azáltal, hogy a IX általános képletű savak sztöchiometriás 40 mennyiségét megfelelő oldószerben alkalmas bázissal, például alkálifémhidroxiddal vagy -karbonáttal, ammóniumhidroxiddal vagy egy aminnal reagáltatjuk A sókat az oldat liofilizálásával, vagy ha a reakcióközegben eléggé oldhatatlanok, szűréssel, 45 szükség esetén az oldószer egy részének eltávolítása után különítjük el. A sók előnyösen nem toxikusak, vagyis olyan kationok sói, amelyek terápiás adagban alkalmazva az állati szervezetre viszonylag ártalmatlanok, és így az ezeknek a kationoknak 50 tulajdonitható mellékhatások nem rontják a IX általános képletű transz-A2-prosztaglandinok előnyös farmakológiái tulajdonságait. A sók előnyösen vízoldhatók. Az alkalmas sók közé tartoznak az alkálifém, például nátrium- és kálium- és ammó- 55 nium-sók és a farmakológiailag elfogadható, vagyis nem toxikus amin-sók. A karbonsavakkal ilyen sók képzésére alkalmas aminok jól ismertek, ilyenek például az elméletben az ammónia egy vagy több hidrogénatomjának olyan csoportokkal való helyet- 60 tesítése által kialakítható származékok, amelyek abban az esetben, ha egynél több hidrogénatomot helyettesítenek, azonosak vagy különbözők, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos hidroxialkilcsoportok lehetnek. 65 A IX általános képletű transz-A2-prosztaglandinok észtereit úgy állíthatjuk elő, hogy a savat (i) egy diazoalkánnal, például diazometánnal, (ii) alkoholokkal vagy tiolokkal diciklohexilkarbodiimid kondenzálószer jelenlétében vagy (iii) vegyes savanhidrid képzése után egy alkohollal, tercier amint, majd pivaloil-halogenidet vagy arilszulfonil- vagy alkilszulfonilhalogenidet adva hozzá, reagáltatjuk (lásd a 775 106 és 776 294 számú belga szabadalmi leírásokat). A IX általános képletű prosztaglandínokat, észtereiket kívánság esetén ciklodextrin-klatrátokká alakíthatjuk. A klatrátokat úgy állítjuk elő, hogy ciklodextrint vízben és/vagy vízzel elegyíthető szerves oldószerben oldunk, és az oldatot hozzáadjuk a prosztaglandin szerves oldószerrel készült oldatához. Ezután a keveréket melegítjük, és a kívánt ciklodextrin-klatrátot a keverék csökkentett nyomáson való bepárlásával vagy hűtés után szűréssel való elválasztásával vagy dekantálással különítjük el. A szerves oldószer és a víz aránya a kiindulási anyagok és a kapott termékek oldhatóságától függ. A ciklodextrin-klatrátok előállítása során a hőmérséklet előnyösen nem haladhatja meg a 70C°-ot. A ciklodextrin-klatrátok előállítására a-, ß- vagy 7-ciklodextrineket vagy ezek keverékeit használhatjuk. A ciklodextrin-klatrátokká alakítás célja a prosztaglandinok stabilitásának fokozása. A találmány szerinti eljárással előállított prosztaglandinok, észter-származékaik, ciklodextrin-klatrátjaik és nem toxikus sóik a prosztaglandinokra jellemző értékes farmakológiai tulajdonságokkal szelektív módon rendelkeznek, ilyen tulajdonságok különösen a vérnyomáscsökkentő hatás, a vérlemezkék aggregációját gátló hatás, a gyomorsavkiválasztást és a gyomorfekély keletkezését gátló hatás és a hörgőtágító hatás, ezért ezek a vegyületek a magas vérnyomás, a perifériás vérkeringés rendellenességei kezelésében, az agytrombózis és szívizominfarktus megelőzésében és kezelésében, valamint a gyomorfekély és asztma kezelésében bizonyulnak hasznosaknak, és ezeknek a tulajdonságoknak szempontjából a 16(R)-metil-transz-A2-PGEi különösen előnyös. Laboratóriumi szürőkísérletekben 16(R)-metil-transz-A2-PGE] a következő hatásokat idézte elő: (a) az allobarbitallal érzéstelenített kutyákba intravénásán 0,05 Mg/kg, illetve 0,20 /ug/kg mennyiségben beadva, azok vérnyomását 11 perc alatt 26 Hgmm-rel, illetve 18 perc alatt 66 Hgmm-rel csökkenti, és ebben a tekintetben 9,5-szer hatásosabb, mint a PGEi vegyület, (b) a vérlemezkék adenozindifoszfáttal kiváltott aggregálódását házinyulak vérlemezkedús plazmájában a 3,1* 10“2 üg/ml mennyiségű adag 50%-osan gátolja, ezt az eredményt a kontroliokkal kapottakkal összehasonlítva azt találtuk, hogy ugyanilyen hatást 8,8 • 10'2 üg/ml PGE, idéz elő, (c) pentagasztrinnal kezelt patkányok 50%-ában gyomorinfúzió 0,12 (megbízhatósági határ 0,076—0,190) jug/állat/perc sebességgel való alkalma4
