172511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-delta2-prosztaglandinok előállítására
3 172511 4 vegyületek szülésgyorsító-szerként és a terhesség első és második harmadában, valamint a méhlepénytávozás utófájásaiban és perorális fogamzásgátlószerként használhatók, mivel a nőstény emlősökre nemi ciklust szabályozó hatásuk van. A PGE és PGA vegyületek értágitó és vizelethajtó hatásúak. A PGE vegyületek az agyérbetegségben szenvedők állapotának enyhítésére használhatók, mert az agy vérellátását fokozzák, továbbá hörgőtágító hatásuk következtében az asztmás betegek kezelésére alkalmasak. Az utóbbi évtizedben eljárásokat dolgoztak ki a természetes prosztaglandinokkal és származékaikkal analóg vegyületek előállítására, többek között olyan új termékeket keresve, amelyek a természetes prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságaival vagy egy vagy több ilyen tulajdonság fokozott mértékével rendelkeznek. Azt tapasztalták, hogy a természetes prosztaglandinok kémiai szerkezetének már csekély változtatása is lényegesen megváltoztathatja a prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságait, és sok esetben megszünteti terápiái használhatóságukat. Ismeretes egy eljárás egy olyan PGE!-gyei analóg prosztaglandin előállítására, amelyben C2 és C3 között transz-kettős kötés van, ez a VII képletű transz-A2-PGE!. Ez a Van Dorp által közölt eljárás [Ann. Ney York Acad. Sei. 180, 185 (1971)] egy bioszintézis-reakción alapul, és birka ondóhólyagmirigyeinek egy telítetlen zsírsavval való inkubálása közben megy végbe az [a] reakcióséma szerint. Ezt az eljárást azonban a telítetlen zsírsav bonyolult szintézise és a nehezen beszerezhető, költséges állati eredetű anyagok felhasználása miatt nehéz és költséges ipari méretekben végrehajtani. Kutatásaink és kísérleteink során új eljárást dolgoztunk ki transz-A2-PGEi és egyéb olyan transz C2-C3 kettős kötést tartalmazó prosztaglandinok előállítására, amelyek a természetes prosztaglandinok tulajdonságaival azonos vagy még fokozottabb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, ebben az eljárásban elkerüljük a birkából származó költséges anyagok használatát, és könnyen beszerezhető kiindulási anyagokat használunk. A találmány tárgya új eljárás a IX általános képletű transz-A2-prosztaglandin-analógok és 1—4 szénatomos alkilésztereik, az ilyen savak és észterek ciklodextrin-klatrátjai előállítására. Ebben a képletben A egy II, IIIA, vagy IV képletű csoportot, X etilén- vagy transz-viniléncsopörtot, Rí 3—9 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot, Rj hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és (V\a a hidroxilcsoportnak a szénatomhoz a- vagy ^-konfigurációban való kapcsolódását jelzi. A találmány körébe tartozik valamennyi IX általános képletű vegyület „természetes” vagy enantiomer alakjában, és ezek keverékei, nevezetesen a természetes és az enantiomer alak ekvimolekuláris keverékéből álló racém alak. A szakértő előtt nyilvánvaló, hogy a IX általános képletű vegyületeknek legalább három aszimmetriacentruma van az A csoportbeli 8- és 12-helyz.etű aliciklusos gyűrűszénatomokban és a hidroxilcsoporthoz kapcsolódó C—15 szénatomban. További aszimmetriacentrumok fordulnak elő, ha az A aliciklusos csoport a 11-helyzetű szénatomon hidroxilcsoportot hord (vagyis amikor a gyűrű szerkezetét a II képlet fejezi ki), vagy a 9- és 11-helyzetekben hidroxilcsoportokat hord (vagyis amikor a gyűrű szerkezetét a IIIA képlet fejezi ki). Az aszimmetrikus szénatom jelenléte ismeretesen izomériát okoz. Valamennyi IX általános képletű vegyületnek azonban olyan a konfigurációja, hogy a 8- és 12-helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó oldalláncok egymáshoz képest transz-helyzetűek. Ennek megfelelően mindazok a IX általános képletű izomerek és keverékeik, amelyekben a 8- és 12-helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó oldalláncok transz-konfigurációjúak, és a 15-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaznak, a IX általános képlet körébe tartozónak tekintendők. A IX általános képletű transz-A2-prosztaglandinok a találmány szerint úgy állíthatók elő, hogy egy X általános képletű ciklopentánszármazékot — ebben a képletben R3 2-tetrahidropiranil-csoportot jelent, X, Rí és R2 a fenti jelentésűek és AM az — OR3 általános képletű csoportnak a 15-helyzetű szénatomhoz a- vagy |3-konfigurációban való kapcsolódását jelzi — egy XI általános képletű alkilfoszfonáttal reagáltatunk ebben a képletben R4 metil- vagy etilcsoportot és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent —, majd kívánt esetben a keletkezett XII általános képletű transz-A2-prosztaglandinésztert - ebben a képletben X, RI; R2, R3, R5 és /W\ a fenti jelentésűek - a megfelelő XIII általános képletű savvá hidrolizáljuk — ebben a képletben X, Rt, R2, R3 és AAA a fenti jelentésűek -, majd kívánt esetben a kapott XII és XIII általános képletű vegyületekben a 9ö-hidroxilcsoportot előnyösen króm(VI)-oxidot tartalmazó szerrel oxocsoporttá oxidáljuk, és a XIV általános képletű transz-A2 -prosztaglandinban — ebben a képletben R6 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos OH \ / alkilcsoportot, Z karbonilcsoportot vagy C /\ H képletű csoportot jelent, és X, Rí, R2, R3 és AAA a fenti jelentésűek — a tetrahidropiraniloxi-csoportokat hidroxilcsoportokká hidrolizáljuk, és így egy XV általános képletű PGF vagy PGE vegyülethez jutunk, - ebben a képletben X, Rx, R2, Z, R6 és (Wta fenti jelentésűek - és kívánt esetben a PGE aliciklusos gyűrűt - ebben a képletben Z karbonilcsoportot jelent - savas dehidratálással PGA vegyületté alakítjuk. A XIV általános képletű közbülső termékek új vegyületek, és mint ilyenek a találmány körébe tartoznak. Ezeket a vegyületeket az [A^ és [A2] reakciósémák szerint IX általános képletű transz-A2-prosztaglandinokká vagy ezek alkilésztereivé alakíthatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
