172502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szeko-prosztaglandin-származékok előállítáásra
15 172502 16 5-acetoxipentil-metilmalonsav-dietil észter előállítása 4,8 g (0,2 mól) nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos szuszpenzióját nitrogén-áramban petroléterrel mossuk és ásványolaj eltávolítása végett, a nátrium-hidridet ezután 150 ml vízmentes benzolban szuszpendáljuk és a szuszpenziót jeges fürdőben lehűtjük. 34,8 g (0,2 mól) metilmalonsav-dietilésztert feloldunk 150 ml vízmentes szűrt dimetilformamidban (DMF) és ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk a nátriumhidrides szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 0,4 g káliumjodidot és 32,9 g (0,2 mól) 4-acetoxipentilkloridot és a keveréket 24 órán keresztül olaj-fürdőn hevítjük 125C°-on. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml éterrel hígítjuk és leszűrjük a nátriumkloridot. A szűrletet telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így kapunk 39,6 g (66%) cím szerinti olajos terméket. 2. lépés: 3. lépés: 7-Bróm-2-metilheptánsav előállítása 68 g (0,23 mól) nyers 5-acetoxipentil-metilmalonsav-dietilésztert és 100 ml 48%-os vizes brómhidrogénsavat 20 órán keresztül forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután desztilláció útján mindaddig bepároljuk, míg a belső hőmérséklet 120 C°-ra emelkedik, 96 ml desztillátumot (2 fázist) fogunk fel. A visszamaradó folyadékot lehűtjük, éterben oldjuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és a kapott oldatot vákuumban bepárolva 54 g nyers 7-bróm-2-metilheptánsavat kapunk, sötét viszkózus folyadék alakjában. 4. lépés: 7-Bróm-2-metilheptánsav-metilészter előállítása 54 g (0,24 mól) nyers 7-bróm-2-metilheptánsavat és 2 csepp koncentrált kénsavat feloldunk 300 ml abszolút metanolban és ezt az oldatot 5 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk és vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet telített nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, és a kapott terméket felvesszük éterben. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és desztillálva 11,8 g (16%) 7-bróm-2-metilheptánsav-metilésztert kapunk. Fp.: 67-70 C°/0,05 Hgmm. NMR-spektrum sávjai: (CDC13): 6 = 1,13 (3H, d2-CH3), 2,42 (1H, m CHCOOCH3), 3,38 (2H, t CHjBr), 3,65 (3H, s CH30). I) N-[4-(2-tetrahidropiraniloxi)-nonil]- -metánszulfonamid előállítása 1. lépés: l-klór-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-nonán előállítása 11.0 g (0,062 mól) l-klór-4-hidroxinonánt (lásd A) példa 2. lépését) feloldunk 5,2 g (0,062 mól) dihidropiránban. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük és hozzácsepegtetünk 5 csepp koncentrált sósavat. Enyhe exoterm reakciót észlelünk, amelynek befejeztével a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, és 2 órát állni. Ez idő elteltével a reakcióelegyhez adunk néhány nátriumhidroxid-granulátumot, majd vákuum-desztillálást folytatunk le. 12,5 g (77%) l-klór-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-nonánt kapunk. Fp.: 96-102 C°/0,1 Hgmm. Újbóli desztillálás esetén az fp.: 90-92 C°/0,1 Hgmm. 2. lépés: N-[4-(2-tetrahidropiraniloxi)-ncnil]-ftálimid előállítása 1,5 g (feleslegben levő) 53%-os nátrium-hidrid-ásványolaj-szuszpenziót benzollal háromszor mosunk dekantálás útján, majd hozzáadunk 100 ml dimetilformamidot. A kapott szuszpenziót keverjük és hozzáadjuk 4,3 g (0,03 mól) ftálimid 50 ml dimetilformamidos oldatát olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 35 C° alatt maradjon. Tiszta oldatot kapunk, amihez 7,8 g (0,03 mól) l-klór-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-nonánt adunk, és a keletkező oldatot keverés közben 20 órán át 90 C°-on hevítjük. A reakcióelegyet ezután fele térfogatára bepároljuk vákuumban, majd 200 ml jeges vízbe csurgatjuk, és kétszer 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 2 x 50 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldattal, és 2 x 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az éter elpárologtatása után 4,5 g (45%) N-[4-(2-tetrahidropiraniloxi)-nonil]-ftálimidot kapunk. Op.: 59-61 C°. A terméket ciklohexánból átkristályosítva az op.: 62-63 C°. Elemanalízis a C22H31 NO* összegképletre: számított: C =70,75%, H =8,36%, N = 3,75%, talált: C =71,03%, H =8,28%, N = 3,81%. 3. lépés: 4-(2-tetrahidropiraniloxi)-nonilamin előállítása 33.0 g (0,88 mól) N-[4-(2-tetrahidropiraniloxi)-nonil]-ftálimid 300 ml abszolút etanolos oldatához hozzáadunk 10 ml (feleslegben levő) 64%-os hidrazint, és a reakcióelegyet másfél órán át forraljuk, visszafolyatás közben. Ezután újabb 5 ml (64%-os) hidrazint adagolunk hozzá és a visszafolyatás közben végzett forralást további másfél órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
