172502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szeko-prosztaglandin-származékok előállítáásra
9 172502 10 Megjegyezzük, hogy ha a IVc általános képletű reagens R- vagy S-enantiomeijét alkalmazzuk, úgy az la’ általános képletű vegyületnek — ahol R1, R9 és y jelentése a megadott és Z1 jelentése etinilén-csoport - az R- vagy S-enantiomeijét kapjuk. Ezeket az optikailag aktív la’ általános képletű vegyületeket platina katalizátor segítségével hidrogénezve, olyan la általános képletű R- és S-enantiomereket kapunk, ahol Z jelentése etilén-csoport. A IVd általános képletű reagenst — ahol X és R9 jelentése a megadott - a következőképpen állítjuk elő: az R9CH2CH2CH2-MgBr vagy R9CH2CH2CH2-MgJ általános képletű Grignard-reagenseket — ahol R9 jelentése a megadott - krotonaldehiddel reagáltatjuk, a kapott terméket hidrolizálva jutunk a Vilid általános képletű alkoholhoz — ahol R9 jelentése a megadott. Ezt az alkoholt acetilezve — előnyösen ecetsavanhidriddel, oldószer alkalmazása nélkül 30— 100C°-on 2—12 óráig— a XII általános képletű közbenső vegyülethez — ahol R9 jelentése a megadott — jutunk. Ha ezt a közbenső vegyületet N-brómszukcinimiddel reagáltatjuk széntetrakloridban 50-70 C°-on 2,5-5 órán keresztül, úgy allil-brómozás megy végbe és kialakul az előállítani kívánt IVd általános képletű reagens. 3. Az I általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek előállítását a korábbiakban már közöltük. E módszerek szerint a megfelelő csoportot már eleve optikailag aktív állapotban építjük be a molekulába. Az optikailag aktív izomereket azonban más módszerekkel is előállíthatjuk, például úgy, hogy a racemátok elegyét ismert módszerrel rezolváljuk. A diasztereomer elegyekből eltérő fizikai-kémiai sajátságaik alapján, például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással különíthetjük el a megfelelő optikailag aktív vegyületeket. A racém karbonsavakat például optikailag aktív bázisokkal, így + vagy — a-metil-benzilaminnal vagy + vagy - a-(l-naftil)-etilaminnal, brucinnal, cinchoninnal, cinchonidinnel vagy kininnel képezett sóikká alakíthatjuk. A diasztereomer sópár egyes komponenseit ezután frakcionált kristályosítással különítjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy a racém karbonsavakat optikailag aktív alkoholokkal, például ösztradiol-3-acetáttal vagy d- vagy 1-mentollal észterezzük, majd a kapott diasztereomer észter-pár egyes komponenseit kristályosítással vagy kromatográfiás úton elkülönítjük. A racém karbonsavakat optikailag aktív hordozón végzett abszorpciós kromatografálással is szétválaszthatjuk optikailag aktív izomerekre. A szabad hidroxil-csoportot tartalmazó racém I általános képletű vegyületeket optikailag aktív savak, például (+)-10-kámforszulfonsav, (+)-a-bróm-kámfor-II-szulfonsav vagy d- vagy l-6,6’-dinitro-difénsav anhidridjeivel vagy kloridjaival acilezhetjük, majd a kapott diasztereomer észter-pár egyes komponenseit kristályosítással elkülönítjük egymástól. Egy további eljárásmód szerint a racém elegyet megfelelő mikroorganizmusokkal, például gombákkal inkubáljuk, majd az enzimes reakció útján kapott terméket elkülönítjük. A fenti eljárások különösen előnyösen alkalmazhatók olyan vegyületek optikailag aktív izomerjeinek elkülönítésére, amelyekben egy aszimmetria-centrumot korábban már ismert módon rezolváltunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Közbenső vegyületek előállítása: A) l-klór-4-acetoxinonán előállítása 1. lépés: l-klór-4-nonanon előállítása 226,59 g (1,5 mól) amilbromidból és 36,48 g (1,5 mól) magnéziumból 1000 ml éterben Grignard-reagenst készítünk, és ehhez cseppenként hozzáadunk egy óra leforgása alatt 155,34 g (1,4 mól) 4-klórbutironitrilt. A keverést egy további órán át végezzük. A reakciókeveréket ezután 1000 g finoman összetört jég és 750 ml koncentrált sósav keverékébe csurgatjuk. Az éteres fázist gyorsan elválasztjuk. A vizes fázist gőzfürdőn egy órán át melegítjük a közbenső imin-vegyület hidrolizálása és az így kapott keton olaj alakban történő elválasztása céljából. Hűtés után az olajat éterrel extraháljuk, és az egyesített extraktumokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó olajat desztillálva 69,0 g (26%) színtelen olajat kapunk, amelynek fp-je 115-117 C°/14 Hgmm. NMR spektrum sávjai (CDCI3): a =0,90 (3H, t), 3,56 (2H, t, -CH2C1). 2. lépés: l-klór-4-nonanol előállítása 6,62 g (0,175 mól) nátrium-bór-hidridet és 1,3 g nátriumhidroxidot 310 ml etanolban szuszpendálunk és ehhez a szuszpenzióhoz cseppenként egy óra leforgása alatt 61,40 g (0,349 mól) l-klór-4- -nonanont adunk, miközben a hőmérsékletet 45-50 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet további egy órát keverjük, külső hűtés nélkül. A reakcióelegyet a kongóvörös átcsapási pontjáig savanyítjuk koncentrált sósavval, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az etanolt. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, és a keletkező olajat éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és így kapjuk a cím szerinti vegyületet világos sárga olaj alakjában. Kitermelés: 58,85 g. IR sáv: (hígítatlan minta) 3400 cm-1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
