172502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szeko-prosztaglandin-származékok előállítáásra
7 172502 8 nagymennyiségű hordozóanyagra van szükség, ami a készítményeket drágítja. 50 mg/ml-nél nagyobb hatóanyagtartalmú készítményeket nem célszerű előállítani, ezek ugyanis csak nehezen tarthatók el. Humán- és állatgyógyászati célra orálisan beadható készítményeket is előállíthatunk. E készítményeket bélben oldódó bevonattal látjuk el, a hatóanyag ugyanis a gyomor savas közegében enzimes lebomlást szenved. Az orálisan beadható készítmények hatóanyagtartalma azonos vagy nagyobb lehet az injekciós készítményekénél, a nagyobb hatóanyagmennyiségek adagolására a biológiai bomlás okozta veszteségek pótlása miatt lehet szükség. A szilárd dózisegységek általában 0,5—25 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A kezelendő egyedeknek általában naponta 1-4 alkalommal 0,10-20 mg/testsúly kg mennyiségű hatóanyagot adunk. A ténylegesen beadandó hatóanyagmennyiség a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, valamint a kezelés módjától és gyakoriságától függően változik. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek — az eljárás gazdaságossága miatt — különösen előnyösen alkalmazhatók az állatgyógyászat területén, ahol a humán gyógyászatban elérttel azonos vagy ahhoz hasonló eredmények biztosíthatók. A találmány szerinti új I általános képletű vegyületeket a leírás elején említett eljárással állíthatjuk elő. A III általános képletű vegyületet - ahol R1, y A jelentése a megadott és R8 előnyös jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - mintegy ekvi moláros mennyiségű nátrium-hidriddel reagáltatjuk (a III általános képletű vegyület nátriumsójának előállítása végett) 1 : 1 arányú benzol-dimetilformamid oldószer-elegyben, azután szobahőmérsékleten hozzáadjuk a IV általános képletű vegyület — ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom és Z, és R3 jelentése a megadott - mintegy ekvimoláris mennyiségét és a reakcióelegyet 50— 100C°-ra melegítjük 1—20 órán keresztül. A reakció közben keletkező I általános képletű terméket adott esetben enyhe bázisos hidrolízisnek (vizes metanolos vagy etanolos nátriumhidroxid) vetjük alá az R2 és R8 szubsztituensek lehasítása végett és így az la általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R1, y, A, Z és R3 jelentése a megadott. Gyógyászati szempontból sok esetben előnyös, ha olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol az -OR2 csoportokat hordozó szénatom kizárólag R- vagy S-konfigurációjú. A természetes prosztaglandin-vegyületek megfelelő aszimmetria-centruma minden esetben S-konfigurációjú. A konfiguráció megváltozása sok esetben a biológiai hatás csökkenésével jár, egyes esetekben azonban a konfiguráció megváltozását meglepő és ugrásszerű hatásnövekedés kíséri, különös tekintettel a vegyületek hatásának specificitására. A mi I általános képletű új 8-aza-9-dioxo-tia-11,12-szekoprosztaglandin-származékainknál úgy tudjuk előállítani a kizárólagosan R- vagy S-konfigurációjú termékeket, ha már előzőleg rezol vált IV általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Előzőleg rezolvált IV általános képletű vegyület alkalmazását részletesen ismertetjük a „Közbenső vegyületek előállítása” címszó F) és G) példáiban. Kiindulási anyagok előállítása: 1. A III általános képletű reagenseket - ahol R1, y, A és R8 jelentése a megadott - a következőképpen állítjuk elő: a megfelelő alkánszulfonamid vagy alkánszulfinamid nátriumsóját reagáltatjuk a megfelelő halogén származékkal (azaz X-(CH2)4-A-COOR8 általános képletű vegyülettel - ahol A és R8 jelentése a megadott és X jelentése halogénatom —). 2. A IVa általános képletű reagenst - ahol X jelentése halogénatom és R3 jelentése a megadott — oly módon állítjuk elő, hogy az R3 CH2 CH2 CH2 -MgJ-t vagy R3CH2CH2CH2-MgBr általános képletű Grignard-reagenst - ahol R3 jelentése a megadott- X(CH2)3CN általános képletű nitrillel - ahol X jelentése halogénatom - reagáltatjuk éterben. A keletkező imin-vegyületet vizes savas oldatban a VII általános képletű ketonná - ahol X, és R3 jelentése a megadott — hidrolizáljuk. A kapott VII általános képletű ketont a megfelelő Villa általános képletű alkohollá - ahol X, és R3 jelentése a megadott — redukáljuk nátrium- vagy kálium-bór-hidriddel valamely alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban vagy diglikoldimetiléterben. A Villa általános képletű alkoholt acetilezve, előnyösen ecetsavanhidriddel, a IVa általános képletű reagenst kapjuk Ha a VII általános képletű ketont - ahol X, és R3 jelentése a megadott - alkil-MgBr (vagy J) általános képletű Grignard-reagenssel kezeljük, úgy VlIIb általános képletű alkoholokhoz - ahol X és R3 jelentése a megadott - jutunk, amelyeket ecetsavanhidriddel piridinben acetilezve IVb általános képletű reagenseket - ahol X és R3 jelentése a megadott — kapunk. A rVc általános képletű reagenst — ahol X jelentése a megadott és R9 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport — a következőképpen állítjuk elő: VIIIc általános képletű alkoholokat- ahol R9 jelentése a megadott — ecetsavanhidriddel acetilezve a IX általános képletű vegyületekhez - ahol R9 jelentése a megadott - jutunk. E vegyületeket paraformaldehiddel és dietilaminnal reagáltatva a X általános képletű tercier aminokat — ahol R9 jelentése a megadott — kapjuk, és ezeket ciánhalogenidekkel, például ciánbromiddal, reagáltatva a IVc általános képletű reagenst kapjuk. A VIIIc általános képletű alkoholt - ahol R9 jelentése a megadott - (amely vegyület közbenső tennék a IVc általános képletű vegyület szintézise során) oly módon állítjuk elő, hogy etinilmagnéziumbromidot vagy lítiumacetilidet a XI általános képletű aldehidekkel vagy ketonokkal — ahol R9 jelentése a megadott - reagáltatjuk. Ha a fenti reakció során a VIIIc’ általános képletű vegyületnek a rezolvált R- vagy S-konfigurációját alkalmazzuk, úgy a megfelelő R- illetve S-konfigurációjú IVc általános képletű reagens keletkezik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
