172482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoil-benzoesavak előállítására
7 172482 8 azonban, hogyha a bórhidrogéneket, így például a diboránt oldószerben felvesszük és az oldatot alkalmazzuk a redukcióhoz. Oldószerként beváltak az éterek, így a tetrahidrofurán vagy a dietilénglikoldimetiléter. Ha komplex bórhidrideket Lewis-savak jelenlétében reagáltatjuk, akkor az elért hozamok növelhetők. A redukciós eljárásnál alkalmazott komplex bórhidridek az alkáliboranátok vagy alkáliföldfém-boranátok, előnyösen azonban nátriumbórhidridet alkalmazunk. Lewis-savként a találmány szerint főként aluminiumktoridot, titántetrakloridot, és bórtrifluoridot valamint adduktjait, így a bórtrifluorid-éterkomplexet alkalmazzuk. Az utóbbi esetben fennáll az a lehetőség, hogy a bórtrifluorid-éter-komplex reagáltatása esetén azt például nátriumbórhidriddel, diboránnal in situ képezzük (v.ö. Fieser, Fieser: Reagent for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. New York, Vol. 1. S 199). A hozam növelése és különösen tiszta végtermék előállítása céljából a Lewis-savakat a VIII általános képletű vegyületekkel együtt előkészítjük és bórhidrogént vagy komplex bórhidridet adunk hozzá. Különösen előnyös, ha a Lewis-savat feleslegben és a komplex bórhidridet vagy a bórhidrogéneket legalább sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk a redukálandó amid-csoportok számára számítva. A redukciót oldószerben hajtjuk végre. Az oldószerként számbajövő vegyületek például az éter, tetrahidrofurán és a dietilénglikoldimetiléter. A redukció végrehajtására alkalmazott oldószer azonos lehet a bórhidrogén oldására alkalmazott oldószerrel attól azonban el is térhet. A redukció tág hőmérséklettartományban elvégezhető. Ennek megfelelően a redukciót 10C°-on, környezeti hőmérsékleten vagy kissé emelt hőmérsékleten hajtjuk végre. A redukció időtartama függ a bevitt reakciókomponensek jellegétől és a megválasztott reakcióhőmérséklettől. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja, szerint a VIII általános képletű benzoesav-származékot közömbös oldószerben a Lewis-sawal együtt előkészítjük és ehhez a bórhidrogén vagy egy komplex bórhidrid oldatát vagy a komplex bórhidrid szuszpenzióját — amelyet az előzővel azonos vagy egy másik oldószerben képeztük — 0 C°-on hozzáadjuk és rövid ideig a reakcióelegyet keverésben tartjuk. A komplex bórhidrid szilárd alakban közvetlenül is hozzáadagolható a reakcióelegyhez. A reakciót gyorsítás céljából megemelt hőmérsékleten is végezhetjük, vagy a redukálószer hozzáadása után a reakcióelegyet körülbelül 1 óra hosszat 50 C°-on melegítjük. A további eljárási változat abban áll, hogy a redukálandó anyagot a komplex bórhidriddel együtt előkészítjük, majd -10 C° és a környezeti hőmérséklet közötti tartományban a Lewis-savat hozzáadjuk. A komplex bórhidrid főként a nátriumbórhidrid lehet. A reakció lefolyása vékonyréteg-kromatográfiás úton követhető, mivel intenzív kék fluoreszcencia fellépése esetén (366 jum tartományban) a képződött IX általános képletű vegyületek ellenőrizhetők. A találmány szerinti redukciónál adott esetben az A csoportban levő kettős kötések is telíthetők. A végtermékek izolálása különböző módszerekkel történhet. Az egyik előnyös feldolgozási módszer szerint a reakciótermék oldatát víz és kevés sav hozzáadásával a még jelenlevő redukálószertől mentesítjük, végül a kapott benzoesavésztert nem-oldószer hozzáadásával kicsapjuk. Dietilénglikolmetiléter alkalmazása esetén nem-oldószerként főként vizet alkalmazunk. A képződött IX általános képletű benzoesav-észterek csaknem kvantitatív alakban kristályosodnak. R szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű 5-szulfamoilbenzoesavak előállíthatok a IX általános képletű vegyületek lúgos hidrolízisével. Ebből a célból a IX általános képletű vegyületeket több óra hosszat nátriumhidroxidban vagy káliumhidroxidban gőzfürdőn melegítjük. A melegítés közben nemcsak az észter szappanosodik el, hanem a B védőcsoport, valamint a még jelenlevő további védőcsoportok is lehasadnak. R szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó 5-szulfamoilbenzoesavak közvetlenül is előállíthatok, ha a reakcióelegyet a redukálószer feleslegének elbomlása után részben bepároljuk, bázist adunk hozzá és hosszabb ideig melegítjük. Bázisként például nátriumhidroxidot alkalmazunk. Az I általános képletű 5-szulfamilbenzoesavak közvetlenül sóik alakjában izolálhatok. Megsavanyítás útján a szabad savak állíthatók elő. A B védőcsoport egy későbbi műveleti lépésben például B szubsztituensként két hidrogénatomot tartalmazó IV, V, VI vagy VIII általános képletű vegyietekben is bevezethető és ezzel a módszerrel R’ szubsztituens helyett R szubsztituenst tartalmazó IX általános képletű vegyietekhez jutunk. R szubsztituensként alkil-csoportot tartalmazó I általános képletű észter-származékok előállítása esetén a savakat szokásos módon példái a fent leírtak szerint észterezzük. A szabad karbonsavak a megfelelő bázisokkal, így alkáli-, alkáliföldfém- vagy ammóniumhidroxidokkal, illetve -karbonátokkal gyógyászatiig elfogadható sókká alakíthatók át. A találmány szerinti eljárással számos nagy hatékonyságú gyógyszer hatóanyag, főként diuretikus vagy sóürítő hatású szer állítható elő. 1. példa 3n-butilamino-4-fenoxi-5-szifamoil-benzoesav A) 4-klór-5-N,N-dimetilamino-metilénamino-szifonil-benzoesav 58,9 g (0,25 mól) 4-klór-5-szifamoil-benzoesavat 183 g (2,5 mól) dimetilformamidban —10C°-on feloldunk, majd 90 ml (1,25 mól) tionilkloridot cse5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
