172476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-származékok előállítására
17 172476 18 A (1’). (1”) és (3’) általános képletű vegyületek vonatkozásában: Az Rí helyén levő acilamino-csoportban levő acil-csoport valamely az R, szimbólum értelmezésénél megadott csoport lehet. A (1”) általános képletű vegyületek vonatkozásában: „A” jelentése a korábbiakban „A” értelmezésénél megadott csoport lehet, kivéve a hidrogénatomot. A (13) és (14) általános képletű vegyületek vonatkozásában: Az R12 helyén levő védett amino-, védett hidroxil- és/vagy védett karboxil-csoportot tartalmazó acil-csoportok acilrésze az R! helyén levő acilamino-csoport acil-részének értelmezésénél megadott. Az RJ 2 helyén levő, amino-, hidroxil- vagy karboxil-csoportot tartalmazó acil-csoportok acil-része az Rj helyén levő acilamino-csoport acil-részének értelmezésénél megadott. Amennyiben RJ3 alkil-csoportot képvisel, jelentése előnyösen metil-, etil-, propil-csoport stb. Az X2 helyén levő halogénatom előnyösen brómatom, klóratom stb. lehet. A találmányunk szerinti eljárás részleteit az alábbiakban ismertetjük. (A-reakcióséma). A találmányunk szerinti eljárás kulcs kiindulási anyaga az FR-1923 jelű anyag és a belőle leszármaztatható (65) képletű 1-helyettesített-3-amino-2- -azetidinon, valamint a 3-acilamino-2-azetidinonból leszármaztatható (66) képletű 1-helyettesített-3- -amino-2-azetidinon és a (67) képletű 3-amino-2- -azetidinon. A (65), (66) és (67) képletű kiindulási vegyületek előállítását a B- és C-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben X jelentése valamely sav maradéka és A’ jelentése a fentiekben megadott. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált egyik acilezőszer (pl. 360., 361. és 433. példa) előállítását a D-reakciósémán mutatjuk be. 1. eljárás. (2) -*(1’) a) eljárás-változat Az eljárás során a kívánt (2) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (T) általános képletű vegyületet vagy az amino-csoporton képezett reakcióképes származékát acilezőszerrel reagáltatjuk. Acilezőszerként pl. szerves karbonsavakat, szerves szulfonsavakat vagy a megfelelő tio- vagy imidosavakat, különösen előnyösen alifás, aromás vagy heterociklikus karbonsavakat, a megfelelő szulfonsavakat, karbaminsavakat, szénsavakat, tiosavakat és reakcióképes származékaikat alkalmazhatjuk. Reakcióképes származékként savanhidrideket, aktivált amidokat, aktivált észtereket, izocianátokat vagy izotiocianátokat alkalmazhatunk. így az alábbi reakcióképes savszármazékokat alkalmazhatjuk: savazidok, valamely savval képezett vegyes savanhidridek (e sav dialkilfoszforsav, fenilfoszforsav, difenilfoszforsav, dibenzilfoszforsav, halogénezett foszforsav, dialkilfoszforossav, kénessav, tiokénsav, hidrogénhalogenid (pl. sósav, hidrogénbromid stb.), kénsav, monoalkilszénsav, alifás karbonsav, (pl. ecetsav, pivalinsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etil-vajsav vagy triklórecetsav), aromás karbonsav (pl. benzoesav) lehet, szimmetrikus savanhidridek, pirazollal, imidazollal, 4-helyettesített imidazollal, dimetilpirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett savami dók, észterek (pl. cianometil-, metoximetil-, vinil-, propargil-, p-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklórfenil-, pentaklórfenil-, metánszulfonilfenil-, fenilazofenil-, feniltio-, p-nitro-feniltio-, p-kreziltio-, karboximetiltio-, piranil-, piridil-, piperidil-, 8-kinolil-tioészterek vagy N,N-dimetilhidroxilaminnal, l-hidroxi-2[lH]-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidroxi-ftálimiddel képezett észterek. A reakcióképes származékot a sav fajtájától függően választjuk meg. Amennyiben acilezőszerként valamely szabad savat alkalmazunk a reakciót kondenzálószer jelenlétében végezzük előnyösen el. Kondenzálószerként N ,N’-diciklohexil-karbodiimidet, N-ciklohexil-N’-morfolinoetilkarbodiimidet, N-ciklohexil-N’-(4-dietilaminociklohexil)-karbodiimidet, N,N’-dietil-karbodiimidet, N,N’-diizopropil-karbodiimidet, N-etil-N’-(3-dimetilaminopropi])-karbodiimidet, N,N’-karbonil-di-(2-metil-imidazolt), pentametilénketén-N-ciklohexil-imidet, difenilketén-N-dklohexil-imint, alkoxiacetilént, 1-alkoxi-l-klór-etilént, trialkilfoszfitot, etilpolifoszfátot, izopropil-polifoszfátot, foszforoxikloridot, foszfortrikloridot, tionilkloridot, oxalilkloridot, trifenilfoszfint, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazoliumsót, 2-etil-5-(m-szulfofenil)-izoxazolium-hidroxi-(klórmetilén)-dimetil-ammóniumkloridot, 2,2,4,4,6,6-hexaklór-2,2,4,4,6,6-hexahidro-1,3,5,2,4,6-triaza-trifoszforint, vagy valamely vegyes kondenzálószert (pl. széntetrakloridot, széntetrabromidot stb.) alkalmazhatunk. A (2) általános képletű vegyület amino-csoportjába a fenti acilezőszerekkel bevitt acil-csoport hidroxil-csoportjától megfosztott alifás, aromás vagy heterociklikus karbonsav, megfelelő szulfonsav, szénsav, karbaminsav, tiosav lehet. Az acil-csoport az Rí helyén levő acilamino-csoport acil-csoportja értelmezésénél megadott. A (2) általános képletű vegyület 3-helyzetű amino-csoportján képezett reakcióképes származék pl. Schiff-bázis, valamely savval (pl. sósav) képezett só vagy más szokásos reakcióképes származék lehet. A fenti acilezést önmagában ismert módon — pl. 6- amino-penicillánsavnak vagy 7-amino-cefalosporánsavnak a megfelelő 6-acilamino-penicilIinné vagy 7- acilamino-cefalosporin-származékká történő átalakítására ismert módon végezhetjük el. A (2) általános képletű vegyület vagy reakcióképes származéka és az acilezőszer reakcióját általában iners oldószerben végezhetjük el. E célra pl. vizet, acetont, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, metilénkloridot, diklóretánt, tetrahidrofuránt, etilacetátot, dimetilformamidot, piridint stb. vagy valamely fenti hidrofil oldószer és víz elegyét alkalmazhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
