172476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-származékok előállítására
59 172476 60 408 mg 3-(2-fenilacetamido)-2-azetidinont és 152 mg 2-klóracetonitrilt 16 ml N,N-dimetilformamidban oldunk és az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 105 mg 50%-os olajos nátriumhidridet adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml etilacetátot adunk, az etilacetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban le desztilláljuk. Az olajos maradékot (0,25 g) szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. 56,3 mg l-cianometil-3-2-(fenilacetamido)-2-azetidinont kapunk a kloroformmal eluált frakciókból. Op.: 108—109 C° (bomlás). 219. példa 220. példa 154 mg 3-(2-fenoxiacetamido)-2-azetidinont 1,75 ml N,N-dimetilformamidban oldunk, az oldathoz egyszerre 174,6 mg talliumetilátot adunk és az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez egy oldatot adunk, melyet oly módon állítunk elő, hogy 232 mg 2-bróm-2-(4-etoxikarboniloxifenil)-ecetsavetilésztert 0,6 ml N,N-dimetilformamidban oldunk. A reakcióelegyet ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, majd etilacetáttal mossuk. A szűrletet a mosó folyadékokkal egyesítjük, majd etilacetáttal hígítjuk. Az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a sárga olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A benzollal eluált frakciókból olajos l-(a-etoxikarbonil-4-etoxikarbonil-oxi-benzil)-3-(2-fenoxi-acetamido)-2-azetidinont kapunk. IR abszorpciós spektrum: pcm'1 (folyékony film): 1760, 1740 (váll) 1675. 221. példa A 206. példa szerint előállított l-(a-benziloxikarbonilbenzil)-3-(2-fenilacetamido)-2-azetidin B-izomert (63 mg) 12 ml izopropilalkoholban oldjuk és az oldathoz 10 mg 10%-os palládium-szén katalizátort adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz étert adunk. 27 mg kristályos 1-(a-karboxibenzil)-3-(2- -fenilacetamido)-2-azetidinont kapunk, mely metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 174—175C°-on olvad (bomlás). 222. példa 1-benziloxika rbonilmetil-3-(2-fenilacetamido)-2- -azetidinont a 221. példában leírt módon kezelünk. A kapott l-karboximetil-3-(2-fenil-acetamido)-2- -azetidinon 144—145C°-on olvad. 223. példa 750 mg 3-(2-fenilacetamido)-2-azetidinont és 1,51 g 2-bróm-2-(4-benziloxifenil)-ecetsavbenzilésztert 10 ml vízmentes N,N-dimetilformamidhoz adunk és melegítés közben oldunk. Az oldatot jegesvizes fürdőn lehűtjük és keverés közben egyszerre 178 mg 50%-os olajos nátriumhidridet adunk hozzá. A hűtőfürdőn eltávolítása után a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd etilacetátot adunk hozzá, szűrjük, a szűrletet vízzel, 2%-os sósavval, majd ismét vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. 1,98 g olajos anyagot kapunk, melyet 40 g szilikagélen oszlopkromatografálunk. A benzolkloroform eleggyel eluált frakciókat szilikagélen kromatografáljuk és a vékonyréteget kloroform-aceton eleggyel hívjuk elő. Az l-(a-benziloxikarbonil-4-benziloxibenzil)-3-(2-fenilacetamido)-2- -azetidinon két izomerjét kapjuk. Az A-izomert kloroform-éter elegyből átkristályosítjuk, kitermelés: 90 mg. op.: 129-130 C° (bomlás). A B-izomer olajos anyag, kitermelés: 120 mg. 90 mg A-izomert 7 ml metanolban oldunk és az oldathoz 30 mg 10%-os palládium-szén katalizátort adunk. Az elegyet hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetát-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott kristályos 3-(2-fenilacetamido)-laktacillánsav IR és NMR spektrum és op. alapján a termék hiteles mintájával (melyet 3-aminolaktacillánsavból más módszerrel állítottunk elő) azonosnak bizonyult. 224. példa 300 mg 3-(2-fenilacetamido)-2-azetidinont és 604 mg 2-bróm-2-(4-benziloxifenil)-ecetsavbenzilésztert 4 ml vízmentes N,N-dimetilformamidban melegítés közben oldunk. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük, majd egyszerre 71 ml olajos 50%-os nátriumhidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet keverjük. A hűtőfürdő eltávolítása után a reakcióelegyet 30 percen átkeverjük, majd etilacetátot adunk hozzá, az elegyet szűrjük és a szűrletet vízzel, 2%-os sósavval majd ismét vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk. 727 mg olajos maradékot kapunk, melyet 15 g szilikagélen oszlopkromatografálunk. Az eluálást benzol-kloroform eleggyel végezzük el, 255 mg olajos anyagot kapunk. A termék egy részét (200 mg) 14 ml metanolban oldjuk és az oldathoz 60 mg 10%-os palládium-szén katalizátort adunk. Az elegyet hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter elegyből kristályosítjuk. 3-(2-fenilacetamido)-laktacillánsavat kapunk. IR abszorpciós spektrum: r>cm~‘ (nujol): 1745,1690,1650. A fenti eljárással analóg módon a 2. A reakció szerint az alábbi (1’) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 30
