172476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-származékok előállítására
49 172476 SO hoz 120 mg pivaloilldorid és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük és az elegyet 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük. Az oldatot -30 C°-ra hűtjük és az oldathoz egy részletben 236 mg 3-amino-laktacillánsav, 600 mg N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamid és 5 ml vízmentes metilénklorid oldatát adjuk és a reakcióelegyet 1 órán át — 10C°-on és 1 órán át 0 C°-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. A vizes oldatot etilacetáttal mossuk, a pH-t 10%-os sósavval 1-2 értékre savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot éterrel elporítjuk. 340 mg kristályos 3-/2-[2-(2-naftoxi)-acetamidooxi]-2-fenil-acetamido/-laktacillánsavat kapunk. Op.: 109-112 C° (bomlás). 177. példa 455 mg 2-[2-oxo-3-(2-fenilacetamido)-l-azetidinil]-3-metil-vajsavat 151 mg trietilamint és 2 csepp N,N-dimetil-benzilamint 10 ml metilénkloridhoz adunk és az oldatot —30 C°-ra hűtjük. Az oldathoz 163 rrç» klórhangyasavetilészter és 5 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük. Az oldatot —40 C°-ra hűtjük és egy részletben egy oldathoz adjuk melyet oly módon állítottunk elő, hogy 389 mg 3-amino-laktacillánsavat, 1,0 g N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot és 0,25 ml N,N-dimetil-formamidot 10 ml metilénkloridban oldottunk, majd az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverés közben reagálni hagyjuk. Az oldószert le desztilláljuk és a maradékhoz etilacetátot és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk és a vizes réteget elválasztjuk. A vizes fázist In sósavval pH =1-2 értékre savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és a vizes maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a porszerű maradékot (480 mg) éténél mossuk. 359 mg kristályos 3-/2-[2- -oxo-3-(2-fenil-acetamido)-l-azetidinil]-3-metil-butiramido/-laktacillánsavat kapunk. Op.: 160-164 C° (bomlás). A fenti eljárással analóg módon az alábbi (1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával: Példa Rí A Op. (C°) (bomlás) 178. (229) (74) 141-146 179. (230) (74) 137-142 180. (231) (74) 148-153 181. (232) (74) 102-105 182. (233) (74) 158-161 183. (234) (74) 135-139 184. (235) (74) 170-174 185. (236) (74) 158-162 186. (237) (74) 118-121 187. (238) (74) 141-144 0,320 g 2-metil-5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3-karbonsavat 10 ml kloroformban oldunk. Az oldathoz 7 ml tionilklorid és 5 ml vízmentes metilénklorid oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A 2-metil-5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3-karbonsavklorid oldatát kapjuk. 0,236 g 3-amino-laktacillánsavat 20 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk és 1,50 g N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot adunk hozzá, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz lassan hűtés közben — 5 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a fenti savklorid-oldatot, majd a reakcióelegyet 2 órán át a fenti hőmérsékleten és 50 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot csepegtetünk, keverjük, a vizes fázist elválasztjuk, éterrel mossuk, híg sósavval pH= 1-2-re savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A porszerű maradékhoz 5 ml forró etilacetátot adunk, az oldhatatlan anyagot szűrjük. 240 mg nyers 3-(2-metil-5,6-dihidro-l,4-oxatün-3- -karbonilamino)-laktacillánsavat kapunk, melyet acetonból átkristályosítunk. 172 mg tisztított terméket kapunk, op.: 172,5-175 C° (bomlás). 188. példa 189. példa 0,708 g 3-amino-laktacillánsavat 20 ml metilénkloridban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 2,0 g N,0-bisz-(trimetüsziIil)-acetamidot adunk és keverés közben oldjuk. 1,212 g N-[4-(3-benziloxikarbonil)-5-oxo-l,3- -oxazolidin-4-il)-butiril]-szukcinimidet 15 ml dioxánban oldunk és az oldatot 0—5 C°-ra hütjük. Az oldathoz a fentiek szerint előállított oldatot csepegtetjük és az elegyet 6 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és etilacetátot adunk. A vizes fázist elválasztjuk és etilacetáttal kétszer mossuk. A vizes oldat pH-ját híg sósavval 1-2-re állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és az olajos maradékot (0,470 g) 10 g szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 50 : 1 arányú etilacetát-metanol eleggyel végezzük el és a célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,100 g 3-[4-(3-benziloxika rbonil-5-oxo-1,3-oxazolidin-4-ü)-butiramido]-laktacillánsavat kapunk. IR abszorpciós spektrum: l'ouï'1 (Nujol): 1730, 1720, 1700-1680, 1650. 190. példa 472 mg 3-amino-laktacillánsav, 458 mg 2-(2-propionil-fenoxi)-ecetsav és 238 mg klórhangyasavetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
