172476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-származékok előállítására
29 172476 30 (pl. alkanoil-csoportot mint pl. formil-, acetil-csoportot stb.), alifás csoportot (pl. alkil-csoportot stb.) alifás oxicsopoitot (pl. alkoxi-csoportot stb.) aril-, aril-alifás csoportot (pl. aralkil-csoportot stb.), acilamino-csoportot (pl. alkanoilamino-csoportot stb.), hordozhat és az alifás csoport 1-8, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazhat és adott esetben egy vagy több további megfelelő helyettesítőt (pl. karboxil-csoportot vagy származékát pl. sót, észtert stb., aminovagy védett amino-, azido-, nitrocsoportot, halogénatomot, hidroxil-, szulfo-csoportot stb. hordozhat. A .fenti ismertetésben szereplő „heterociklikus csoport” kifejezésen előnyösen 5—7 tagú, legalább egy oxigén- kén és/vagy nitrogénatomot tartalmazó mono-alifás vagy aromás heterociklikus csoportok, továbbá poli-alifás vagy aromás heterociklikus csoportok értendők (pl. benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoportok, heterociklikus csoporttal kondenzált heterociklikus csoportok stb.), melyekben a heterociklus 5-7 tagú lehet és legalább egy oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmaz. A jelentése előnyösen valamely (72) általános képletű csoport, ahol AI jelentése hidrogénatom, Aa jelentése hidrogénatom, alifás csoport (pl. alkil-, alkenil-, cikloalkil-csoport stb.), vagy aril-csoport, mely adott esetben egy vagy több hidroxil-, védett hidroxil-, amino-, védett amino-, nitro-csoporttal, halogénatommal, alifás-csoporttal, alifás oxicsoporttal (pl. alkoxi-csoporttal) vagy alifás tio-csoporttal (pl. alkiltio-csoporttál stb.) helyettesítve lehet, vagy Aa és Ag együtt alifás-metilén-csoportot (pl. alkilidén-csoportot vagy cikloalkadienilidén-csoportot) képeznek, Aa jelentése karboxil-csoport vagy származéka (pl. só, észter azid stb.) ciano-, amino-, védett amino-, hidroxil- vagy védett hidroxil-csoport). A jelentése különösen előnyösen a következő lehet: A jelentése hidrogénatom vagy valamely (D), (B) vagy (C) általános részképletű csoport, ahol Ru jelentése hidrogénatom és Rv jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkil-csoport, vagy és Rv együtt legfeljebb 6 szénatomos alkilidén-csoportot képeznek, Rw jelentése karboxil-csoport vagy származéka vagy ciano-cső port, R jelentése karboxil-csoporttal vagy származékával helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport, Ra Rb és R* azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidroxil-, amino-, benziloxikarbonilamino-, nitro-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó fenilalkoxi-, 1—6 szénatomos alkiltiocsoport vagy halogénatom és Rz jelentése karboxil-csoport vagy származéka azzal a feltétellel, hogy amennyiben A hidrogénatomot vagy valamely (D) vagy (B) általános képletű csoportot képvisel (ahol Ru, Rv, Rw és R* jelentése a fent megadott) , úgy R1 jelentése amino-csoport, ftálimido-csoport, 1- 6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó fenilalkanoilamino-csoport, 1—6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó fenoxialkanoilamino-csoport, 1—6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó fenilalkoxikarbonilaminocsoport, 1—6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó, kéntartalmú 5-tagú heterociklikus csoportot hordozó alkanoilamino-csoport, mely adott esetben amino-, védett amino vagy (halogén- és nitro-csoporttal kétszeresen helyettesített fenoxi)-acetamidocsoporttal helyettesítve lehet, 1—6 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó alkoxifenilglioxiloilamino-csoport, mely védett amino-, karboxil- vagy védett karboxil-csoporttal helyettesítve van, 1—6 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó 2-(alkoxi-helyettesített vagy helyettesítetlen fenil(-2-)védett vagy nem-védett hidroxiimino)-acetamido-csoport, mely amino-, védett amino-, karboxil- vagy védett karboxil-csoporttal helyettesítve van. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületeket más antibiotikumok formulázásánál ismert bármely módszerrel kikészíthetjük. A hatóanyagot szilárd, félszilárd vagy folyékony gyógyászati készítmények alakjában formulázhatjuk. A készítmények a hatóanyagon kívül szerves vagy szervetlen, külsődleges vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazhatnak. A készítményeket pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula, oldat, emulzió, vizes szuszpenzió stb. alakban készíthetjük ki. Hordozóanyagként pl. glükózt, laktózt, akácia gumit, zselatint, mannitot, keményítőcsirizt, magnéziumtriszilikátot, talkumot, búzakeményítőt, keratint, kolloid szilíciumdioxidot, burgonyakeményítőt, karbamidot vagy más szilárd, félszilárd vagy folyékony gyógyászati készítmények formulázásánál használatos hordozóanyagokat alkalmazhatunk. A készítmények tovább szokásos segédanyagokat, stabilizáló-, sűrítő- és színező- vagy illatanyagokat tartalmazhatnak. A hatóanyag stabilitásának biztosítása céljából a készítmények tartósítóvagy bakteriosztatikus szereket is tartalmazhatnak. A készítmény a kívánt gyógyászati (antibakteriális) hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségű hatóanyagot tartalmazhat. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények adagolása a hatóanyag aktivitásától, a beteg korától és állapotától függ és a napi dózis általában mintegy 0,5-5 g, előnyösen mintegy napi 1 —2 g. A napi hatóanyagmennyiség a fenti értékeknél kisebb vagy nagyobb is lehet. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 0,94 g 3-amino-l-(a-karboxi-4-hidroxi-benzil)-2- -azetidinont (a továbbiakban 3-amino-laktacillánsav) 10 ml vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,80 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az oldathoz 10 ml acetont adunk, majd -7 C°-ra hűt5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
