172474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5 il-tio-metil)-3-cefém-4-karbonsav,nátriumsó (Na-cefamandol) előállítására
3 172474 4 Rácssíktávolság d Relatív intenzitás I/Ii Rácssíktávolság d Relatív intenzitás I/Ii 14,24 12,70 8,14 7,92 7,25 6,60 6,43 5,33 5,06 4,83 4,29 4,17 4,02 3,64 3,60 3,58 3,50 3,42 3.28 3,20 3,14 2,96 2,87 2,80 2,72 2,67 2,57 2,52 2,41 2.29 0,61 0,22 0,15 0,23 0,71 0,15 0,30 0,13 0,12 0,55 0,29 0,15 0,26 0,12 0,13 0,12 0,05 0,06 0,07 0,08 0,06 0,09 0,21 0,06 0,15 0,08 0,07 0,04 0,12 0,15 10 15 20 25 30 A kristályos metanolátot, melyet másképpen 35 metanol-szolvátnak is nevezünk, az alábbiakban megadott por-diffrakciós röntgenképével jellemezzük. A diffrakciós képet a X= 1,5405 Â hullámhosszú nikkelfémmel szűrt rézanód (Cu : Ni) sugárzás alkalmazásával, a rácssíktávolság és a 40 relatív intenzitás kiszámításával kapjuk. A metanolát forma 6,0% metanolt tartalmaz, mely a metanol és a nátrium-cefamandol 1 : 1 mólarányának felel meg. A kristályos metanol-szolvát a lényegében tiszta 45 amorf cefamandol-nátrium metanolból történő átkristályosításával állítható elő. Más változat szerint, a metanolát cefamandolsavból is előállítható a savnak metanolban, gyenge sav nátriumsójával cefamandol-nátriummá való átalakításával. 50 Az oldatból a cefamandol-nátrium mint kristályos metanolát kicsapódik. Alkalmazható gyenge savak sói, például a nátrium-acetát, nátrium-propionát, nátrium-2-etil-hexanoát, és a metanolban oldható hasonló gyenge karbonsavak nátriumsói. 55 A metanol-szolvát kristályos formáját előnyösen a következő módon, a lényegében tiszta cefamandol savformájából állítjuk elő. A cefamandolsavat metil-alkoholban oldjuk és az oldathoz metanol és feleslegben alkalmazott nátrium-acetát oldatát hoz- 60 záadjuk. A nátrium-acetát-oldatot a gélképződés elkerülése végett lassan adagoljuk, és az adagolással pH 6 elérésekor leállunk. Az így kapott oldatot (kristályosítás oldata) a teljes kikristályosodásig állni hagyjuk. A metanol-szolvát kristályait szűrjük, 65 15,22 14,24 12,99 8.75 7.92 7.65 7,16 6.93 6,62 5.48 5,30 5.11 4,98 4.79 4,64 4,22 4,15 3.76 3.89 3,70 3,58 3.49 3,35 3.12 2.93 2.89 2.79 2.76 2.66 2,56 0,06 1,00 0,25 0,18 0,19 0,45 0,46 0,25 0,18 0,15 0,07 0,26 0,47 0,40 0,19 0,08 0,07 0,11 0,28 0,18 0,19 0,22 0,13 0,09 0,06 0,17 0,10 0,08 0,09 0,07 és megfelelő vízmentes szerves oldószerrel, például etanollal vagy dietil-éterrel mossuk, majd száradni hagyjuk. A metanol-szolvát kristályosítását 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A kristályosítás előnyös hőmérséklete 15 C° és 40 C° közötti hőmérséklet. Az előnyös hőmérsékleten végzett kristályosítással a metanolát kristályos formájának kitermelése általában 90—95%. A kitermelés jóval 40 C° hőmérséklet fölött rendszerint alacsonyabb. Például mintegy 50 C° kristályosítási hőmérsékleten a metanolát kitermelése mintegy 60%. A metanol-szolvát kristályosítását előnyösen vízmentes körülmények között végezzük. Bár a kristályosítás oldatában víznyomok vagy csekély mennyiségű víz jelenléte a metanolát kristály kitermelésére káros hatással nincs, nagyobb mennyiség azonban a hidratált kristályforma és a metanolát-szolvát forma együttes képződését eredményezheti. Ennek megfelelően, a kristályosítást legjobb vízmentes metanollal és vízmentes nátrium-acetáttal végezni. Reagens minőségű metanol és vízmentes nátrium-acetát a kevésbé tiszta minőségnél előnyösebb. A metanol-szolvátot magas kitermeléssel a kristályosítás tömény oldatából kapjuk. Következésképp, a cefamandol szabad sav metanolos és a vízmentes nátrium-acetát metanolos tömény oldatait használjuk 'a cefamandol-nátrium tömény kristályosodó oldatának készítéséhez. A cefamandolsav metanolos oldatának megfelelő koncentrációja mintegy 1 g antibiotikum 2-3 ml metanol-2
