172474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5 il-tio-metil)-3-cefém-4-karbonsav,nátriumsó (Na-cefamandol) előállítására
5 172474 6 ban. A vízmentes nátrium-acetát tömény metanolos oldata mintegy 1 g vízmentes nátrium-acetátot tartalmaz 12 ml metanolban, melyet szokásosan a következő módon, szobahőmérsékleten készítünk. Feleslegben vízmentes nátrium-acetátot metanolban több percig keverünk, és a nem oldódott sót leszűrjük. A szűrletet ezután a cefamandol szabad sav metanolos oldatával a kristályosítás oldatának készítésére használjuk. A metil-alkohol egyedülálló azon tulajdonságában, hogy a cefamandol-nátrium kristályos szolvátját képezze. A cefamandol-nátrium kristályos formájának előállítása más alkoholokkal nem lehetséges, mivel amorf só képződik. így például, ha az előbb leírt eljárás szerint az etanolát előállítására metil-alkohol helyett etil-alkoholt alkalmazunk, akkor etanol-szolvát helyett amorf cefamandol-nátrium képződik. A metanol-szolvát egyaránt prekurzor kristályos formája a találmányban leírt anhidrát és monohidrát kristályos formáknak. A kristályos metanolátból a metanol vákuumban eltávolítható, így az anhidrát kristályforma, vagy más változat szerint, a kristálymetanol vízzel helyettesíthető, így a kristályos monohidrát forma képződik. A cefamandol-nátrium kristályos monohidrátja mintegy 4% vizet tartalmaz, mely a víz és cefamandol 1 : 1 mólarányának felel meg. A monohidrát kristályszerkezete eltér az anhidrát és a metanolát kristályszerkezetétől. A monohidrát por-diffrakciós röntgenképét az alábbi táblázat mutatja. A diffrakciós képet X = 1,5405 Â hullámhosszú nikkelfémmel szűrt rézanód sugárzás alkalmazásával kapjuk. Rácssíktávolság Relatív intenzitás d I/I,_________ 13,79 0,57 12,23 0,40 8,23 0,12 7,52 0,09 7,21 0,40 7,02 0,60 6,67 0,15 6,19 0,25 5,09 0,10 4,84 0,42 4,70 0,33 4,15 0,37 3,99 0,26 3,84 0,08 3,76 0,09 3,65 0,12 3,55 0,10 3,40 0,08 3,25 0,10 3,07 0,11 2,92 0,06 2,76 0,16 2,65 0,11 2,62 0,05 2,49 0,15 2,42 0,05 2,36 0,07 2,23 0,11 A monohidrátot az előbbiekben leírt metanol-szolvátból víz jelenlétében való állással, a metanolát kristályból a kristály metanol kiszorításával állítjuk elő. A monohidrát előállítását a metanolát kristály nedves levegővel történő érintkeztetésével folytatjuk le. A metanol vízzel való kiszorítása megfelelő sebességgel mintegy 40-60% relatív nedvességtartalomnál 20—30 C° körüli hőmérsékleten történik. Az előnyös körülmény 50% relatív nedvességtartalom 25 C° hőmérsékleten. A monohidrát kristályforma előállítását ilyen módon, megfelelően párakamrában végezzük. A monohidrát kevésbé stabil mint az anhidrát. Egy héten át 60 C° hőmérsékleten lefolytatott stabilitási tesztben a kristály színe megváltozik, antibiotikus aktivitása csökken, valamint kristálytorzulás is végbemegy. A cefamandol-nátrium előzőekben leírt kristályos anhidrátja vagy monohidrátból, vagy előnyösebben metanol-szolvátból állítható elő. A monohidrát kristályvizét vagy a metanol-szolvát kristálymetanolját csökkentett nyomáson távolítjuk el, így anhidrát kristályformát kapunk. A metanol-szolvát átalakítását anhidrát kristályformává vákuumban 25 C° és 45 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 40 C° hőmérsékleten folytatjuk le. A monohidrát kristályforma vákuumban 45 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten anhidrát formává dehidratálható. A vákuumszekrénybe előnyösen szárítószert is teszünk, hogy az anhidrát képződésének sebességét növeljük. A monohidrát szobahőmérsékleten és 0% relatív nedvességtartalomnál a vizét elveszti, bár a sebesség lényegesen lassúbb, mint amikor az előbbiekben leírt dehidratálást folytatjuk le. A cefamandol-nátrium anhidrát formája nedves levegőnek kitéve monohidrát kristályformává újra hidratálódik. Például 55% relatív nedvességtartalomnál mintegy 25 C° hőmérsékleten az anhidrát mintegy 40% vizet abszorbeál kevesebb mint 1 óra alatt. Ennek következtében az anhidrát kristályformát felhasználás előtt zárt edényben, vagy száraz atmoszférában tároljuk, hogy a kevésbé stabil monohidrát forma képződését meggátoljuk. Az anhidrát, vagy a monohidrát forma vízmentes metanolból átkristályosítva metanolát kristályformává alakítható. A nátrium-cefamandol 3 kristályformájának egyik formából a másik formába való átalakítását a következő vázlat szemlélteti: Nátrium-cefamandol • CH3OH CH3 0H//-CH3 OH CH3 OHI \ H2 O \\ anhidrát ________monohidrát-H20 A kristályos anhidrát a későbbi formulázásig nagyobb mennyiségben zárt edényben tárolható. Más módon, az anhidrát a fertőző betegségek kezelésében parenterális adagoláshoz zárt ampullák-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
