172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra
19 172472 20 fémnátriumot (2,3 g) vízmentes metanolban (100 ml) oldva nátrium-metilát-oldatot állítunk elő és tioglikolsavat (4,6 g). majd 30 percig szobahőmérsékleten keverve alfa-klór-propionamidot (5,38 g) adunk hozzá. 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük, hűtjük, szüljük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A terméket vízben oldjuk, etil-acetáttal mossuk és a pH-t 20% kénsavval 2,5-re állítjuk be. Etil-acetáttal extrahálva, szárítva és szárazra párolva fehér szilárd terméket kapunk (5,7 g, kitermelés: 70%, olvadáspont 108—110 C°). Ugyanezzel a módszerrel a következő vegyületeket állítjuk elő: 7-/[(alfa-karboxamido)-propil-tio]-acetamido/--3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav, T. L. C. : Rf= 0,46 (CHCI3 MeOH : HCOOH = 160 : 20 : 20) U. V. (pH puffer = 7,4) : Amax= 272 m/i EÍ%cm= 220, e = 11 080. 7-/[(alfa-karboxamido)-etil-tio]-acetamido/-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav. Op. : 90 C° (bomlik). Elemzés : C,,H 1 9*^70583 számított: C = 38.04%, H =40,04%, N = 20,71%, talált: C = 38,58%. H =4,15%, N = 20,57%. 10. példa (2-Oxo-propil)-merkapto-ecetsav (1,48 g) és trietil-amin (1,4 ml) vízmentes acetonnal (100 ml) készült, -20 C°-ra lehűtött oldatához klórhangyasav-izobutilésztert (1,32 ml) adunk. 30 percig -20 C°-on keverjük, lehűtjük —30 C°-ra és lassan 50% acetonban (80 ml) oldott 7-amino-3-[2-(5-met i 1-1,3,4-t iadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat (3,44 g) és trietil-amint (1,4 ml) adunk hozzá. 1 óráig -20 C°-on 1 óráig 0-5 C°-on és 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, szüljük és a maradékot vízzel (60 ml) mossuk és éterrel (2x200 ml) extraháljuk. A vizes oldat pH-ját In kénsavval 2,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumben szárazra pároljuk. A visszamaradó, dietil-éteres kezelés hatására megszilárduló olajos termék 7-/[(2-oxo-propil)-tio]-acetamido/-3-[2-(5-metil-l,3,4- -tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav (3,5 g, olvadáspont 62—65 C°, bomlás). Elemzés: C16H18N405S4 számított: C =40,48%, H =3,82%, N =11,80%, talált: C =40,31%, H = 3,93%, N = 12,07%. A közbenső termékként használt (2-oxo-propil)-merkapto-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő: In nátrium-hidroxidban (400 ml) oldott tioglikolsavhoz (13,9 ml) keverés közben monoklór-acetont (30,9 ml) adunk. A reakcióelegyet 24 óráig szobahőmérsékleten és 50 C°-on 1 óráig keverjük. Lehűtve, dietil-éterrel (2x100 ml) extrahálva a szerves fázist elválasztjuk és a vizes oldat pH-ját 50% kénsavval 2,5-re állítjuk be és nátrium-kloriddal telítjük. Dietil-éterrel (4x100 ml) extraháljuk, a szerves fázist nátrium-kloriddal telített vizes oldattal (100 ml) mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és a végterméket desztilláljuk (forráspont 140—143 C°/0,4 Hgmm). Az állás közben megszilárduló terméket benzolból kristályosítjuk (olvadáspont 51-53 C°, kitermelés = 80%). Ugyanezzel a módszerrel állítunk elő 7-/[(2-oxo-propil)-tio]-acetamido/-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat. Op.: 100-110 C° (bomlik). 11. példa Vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) oldott [(2-hidroxi)-propil]-merkapto-ecetsavat (1,5 g), N-trimetil-szilil-acetamidot (2,0 g) és trietil-amint (1,5 ml) tartalmazó oldatot nitrogén alatt visszafolyatás közben 2 óráig forralunk. -10C°-ra lehűtve lassan klórhangyasav-izobutilésztert (2,0 ml) adunk hozzá, majd az oldatot 20 percig —10C°-on keverjük. A —5 C°-ra lehűtött elegyhez keverés közben 50% tetrahidrofuránban (40 ml) 7-amino-3- -[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazol il)-tiometil]-A3 -cefem-4- -karbonsavat (3,44 g) és trietil-amint (1,8 ml) adunk hozzá. 1 óráig -5 C°-on, majd 1 1/2 óráig szobahőmérsékleten keverve a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk és a maradékot vízzel hígítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, ezután a vizes fázist lehűtjük, etil-acetáttal összerázzuk és pH-ját 8%o sósavval 1,5-re állítjuk be. A szerves fázist szárazra pároljuk és a maradékot metanolban oldva, majd dietil-éterrel újra kicsapva 7-/[(2-hidroxi)-propil-tio]-acetamido/-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil ]-A3 -cefem-4-karbonsavat kapunk (3,9 g). Op.: 172-176 C°. A kiindulóanyagként használt [(2-hidroxi)-propil]-merkapto-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő: dioxánban (15 ml) oldott (2-oxo-propil)-merkapto-ecetsavat (1,48 g) 5°-10C°-ra lehűtűnk és keverés közben, 5—10 perc alatt vízben (15 ml) oldott nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-ot (0,570 g) adunk hozzá. 12 óráig szobahőmérsékleten keverjük, vízzel (60 ml) hígítjuk, dietil-éterrel (3x50 ml) extraháljuk, a vizes oldatot nátrium-kloriddal telítjük, 20% kénsavval pH 2,5-ig megsavanyítjuk és dietil-éterrel (4x50 ml) extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, majd izopropil-alkoholban oldva és szárazra párolva tiszta olajat kapunk, melyet a következő reakcióban használunk (kitermelés = 80%). 5 10 15 20 25 30 35 40 15 50 55 60 65 10
