172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra

21

172472

22

Vízmentes tetrahidrofuránban (60 ml) oldott ciano-metil-merkapto-ecetsavhoz (1,31 g) diciklohexil-karbodiimidet (2,06 g) adunk. 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50% tetrahidrofuránban (80 ml) oldott 7-amino-3-[5-(l-beta-hidroxi-etil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsavat (3,58 g) és nátrium-hidrogén-karbonátot (0,84 g) adunk hozzá. Az oldatot 12 óráig szobahőmérsékleten keverjük, a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, a diciklohexil-karbamidot leszűrjük és megsavanyítás, valamint etil-acetáttal történő extrakció után az oldatot vízzel mossuk, majd szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és dietil-éterben oldjuk. A kapott szilárd terméket szűrjük, újra oldjuk etil-acetátban és dietil-éterrel ismét kicsapva 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[5-(l-beta-h i d r o x i -etil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiome til]-A3 -cefem-4- -karbonsavat kapunk (3,9 g).

Ugyanezzel a módszerrel a következő vegyületeket állítjuk elő:

7-[(alfa-ciano-etil-tio)-acetamido]-3- -[ 5-( 1 -beta-hidroxi-etil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav, 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[2-(5H-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsav.

IR spektrum (KBr) : 1770 cm-1 (OO) beta-laktám, UV spektrum (puffer pH = 7,4) : Xmax= 271 mp, E}%cm= 261,8 (e, 11 610).

Elemzés: C] 4H( 3N504S4

számított: C =37,92%, H =2,95%,

N =15,79%,

talált: C = 38,23%, H = 3,10%,

N =15,69%,

12. példa

Szilikagél-rétegkromatográfia:

Rf= 0,68 (aceton : víz :AcOH = - 180 : 20 : 10).

7-[(alfa-ciano-etil-tio)-acetamido]-3--[2-(5H-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav.

T. L. C.. Rf= 0,09

(CH2 Cl2 : CC14 : EtOAC : HCOOH =

= 100 :100 : 50 : 50)

U. V. (pH puffer = 7,4) : Xmax= 268 van, El%cm=252.

13. példa

(alfa-Ciano)-etil-merkapto-ecetsav (0,725 g), trietil-amin (0,7 ml) és N-metil-morfolin (0,1 ml) vízmentes acetonnal (40 ml) készült, -20 C°-ra lehűtött oldatához keverés közben klórhangyasav-izobutilésztert (0,65 ml) adunk. 30 percig -20 C°-on keverjük, majd 50% acetonban (40 ml) oldott 7-amino-3-[5-(l-nietil-l ,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat (1,64 g) és trietil-amint (0,7 ml) adunk az oldathoz. 1 óráig —20 C°-on, 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, az acetont lepároljuk, foszforsawal az oldatot megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. Dietil-éterrel kicsapva 7-[(alfa-ciano-etil-tio)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l ,2,

3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat kapunk (1,6 g), amelyet 50 C°-on vákuumkályhában szárítunk.

IR spektrum (KBr):

2240 cm“1 (C=N),

1780 cm“1 (C=0) beta-laktám,

UV spektrum (MeOH): Xmax= 268 mp,

E|%cm=192.

Szilikagél- rétegkromatográfra :

Rf= 0,58 (Me2CO : víz :AcOH = 180 : 20 : 10). Elemzés C2 5H] 7N704S3

számított: C = 39.54%, H = 3,76%,

N = 21,52%,

talált: C =39,42%, H = 3,86%,

N =21,32%.

A kiindulóanyagként használt (alfa-ciano)-etil-merkapto-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő: metanolban (100 ml) oldott fémnátriumhoz (2,3 g) tioglikolsavat (3,46 ml), majd alfa-klór-propil-nitrilt (4,14 ml) adunk. Éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 1 óráig 50 C°-on keverjük, hűtjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos terméket desztilláljuk (forráspont 135—137 C°/0,5 Hgmm, kitermelés = 70%).

A fenti módszerrel a következő vegyületeket állítjuk elő:

7-[(alfa-ciano-propil-tio)-acetamido]-3--[5-(l-meti!-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav,

U. V. (pH puffer = 7,4) : Xmax= 267 mp,

E}%cm= 204,2

7-[(alfa-ciano-propil-tio)-acetamido]-3- -[ 2-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil ]A3-cefem-4-karbonsav,

7-[(alfa-ciano-propil-tio)-acetamido ]-3- -[2-(5H-1,3,Átiadiazolil)-tiometil ]-A3-cefem-4-karbonsav, 7-[(alfa-ciano-etil-tio)-acetamido]-3- -[5-(lH-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]- A3 -cefem-4-karbonsav,

7-[(ciano-me til-tio)-ace tárni do ]-3--[5-(lH-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]- A3 -cefem-4-karbonsav, 7-[(alfa-ciano-propil-tio)-acetamido]-3--[5-(lH-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav,.

A kiindulóanyagként használt (alfa-ciano)-propil-merkapto-ecetsavat az (alfa-ciano)-etil-merkapto-ecetsavra leírt módszenei állítjuk elő.

14. példa

Vízmentes tetrahidrofuránban (30 ml) oldott (karboxamido)-metil-merkapto-ecetsavhoz (0,755 g)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11