172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra
17 172472 18 Ugyanezzel az eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő: 7-/[(alfa-ciano)-tenil-tio]-acetamido/-3- [2-(5-metil-l ,3,4-tiadiazolil)-tiometil]A3-cefem-4-karbonsav. Elemzés: C19H17N5O4S5 számított: C =42,30%, H =3,18%, N =,12,97%, talált: C =42,15%, H = 3,22%, N =12,71%. 7-/[(alfa-ciano)-piridil-metil-tio]-acetamido/-3-f 2-( 5-metil-1,3,4-tiadiazolil-tiometil ]-A3 -cefem-4-karbonsav Elemzés: C2oHi8N604S9 számított: C =44,95%, H = 3,39%, N = 15,70%, = 15,70%. talált: C =44,82%, N = 15,55%. H = 3,42%, 7-/[(alfa-ciano)-(p-hidroxi)-benzil-tio]-acetamido/-3-[2-(5-metil-l,3,4- -tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav. Elemzés: C2 iHi9NsOsS4 számított: C =45,85%, H =3,48%, N = 12,74%, talált: C = 45,63%, H = 3,52%, N = 12,61%.. 7-/[(alfa-ciano)-benzil-tio]-acetamido/-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav. Elemzés C2oHi9N704S3 számított: C = 46,40%, H = 3,70%, N =18,95%, talált: C =46,10%, H =4,01%, N = 18,42%. T. L. C.: Rf = 0,15 (CC14 : CH2C12 : EtOAC : HCOOH = = 100:100 : 50 : 50) U. V. (pH puffer = 7,4) Xmax= 266 rryu, Ej %cm= 201,2 8. példa (beta-Ciano)-(beta-klór)-etil-merkapto-ecetsav (0,9 g) vízmentes tetrahidrofuránnal (40 ml) készült, -10C°-ra lehűtött oldatához trietil-amint (0,7 ml) és pivaloil-kloridot (0,67 ml) adunk. 30 percig —10C°-on keveijük, majd tetrahidrofuránban (30 ml) és vízben (20 ml) oldott 7-amino-3-[2- -( 5 - me t i 1-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsavat adunk hozzá. Az oldatot 3 óráig -10°-0C°-on keveijük, szüljük, a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk, a vizes oldatot 40% foszforsavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben oldva 7-[(beta-ciano-beta-klór-etil-tio)-acetamido]-3-[2-(5- - me t i 1-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsavat kapunk (1,8 g, olvadáspont 100 C°, bomlás). Elemzés: C! 6H! 6C1N504S9 számított: C = 37,9 8%, H = 3,19%, N = 13,85%, talált: C = 38,10%, H = 3,33%, N =13,64%. A kiindulóanyagként használt (beta-ciano-beta-klór)-etil-merkapto-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő: tioglikolsavat (5,52 g) 2n nátrium-hidroxidban (60 ml) oldunk, a pH-t jégecettel 8-ra állítjuk be, az oldathoz alfa-klór-akrilonitrilt (5,25 g) csepegtetünk, 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 40% foszforsavval pH 2,5-ig megsavanyítjuk. Dietil-éterrel extrahálva, szárítva és szárazra párolva olajos maradékot kapunk. 9. példa (alf a-Karboxamido)-etil-merkapto-ecetsav (0,815 g) vízmentes tetrahidrofuránnal (40 ml), trietil-aminnal (0,7 ml) és 3 csepp N-metil-morfolinnal készült, —10C°-ra lehűtött oldatához keverés közben vízmentes tetrahidrofuránban (10 ml) oldott pivaloil-kloridot (0,67 ml) adunk. —10C°-on 30 percig keverjük, lehűtjük -20 C°-ra és 60% tetrahidrofuránban (50 ml) oldott 7-amino-3-[2-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat (1,72 g) és trietil-amint (0,7 ml) adunk hozzá. 1 óráig -20 C°-on és -10 C° között, 1 óráig -5 C° és 0C° között, majd 1 óráig szobahőmérsékleten keveijük, szűrjük, a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, vízzel (50 ml) hígítjuk és dietil-éterrel (2x80 ml) extraháljuk, a vizes oldat pH-ját 85% foszforsavval 2,5-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk és dietil-éterben oldjuk. Szűrés után a szilárd terméket acetonban 50 ml) oldjuk és az oldhatatlan szurokszerű maradékot leszűrve kis térfogatra bepároijuk és dietil-éterrel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot leszűrve 7-/[(alfa-karboxamido)-etii-tio]-acetamido/-3-[2-(5-metii-l ,3,4-tiadíazoIiI)-tiometilj-A3-cefem-4-karbonsavat kapunk (1,9 g, olvadáspont 95-99 C°). Elemzés: Ci6Hi9N5OsS4 számított: C = 39,25%, H = 3,91%, N = 14,31%. talált: C =39,19%, H =4,03%, N = 14,11%. A kiindulóanyagként használt (alfa-karboxamido)-etil-merkapto-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
