172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra
15 172472 16 (35 ml) készült oldatához a fenti savklorid (0,01 m) acetonos (30 ml) oldatát adjuk, a hőmérsékletet 0 C°-on tartva. 1 óráig 0-5 C°-on keverjük a pH-t 7-8 között tartva, majd 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, az oldatot éterrel mossuk az aceton eltávolítása céljából, 5% sósavval pH 1-ig megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, a maradékot dietil-éterben oldva 7-[(karboxi-metil-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-As-cefem-4-karbonsavat kapunk (3,33 g). Elemzés: C15Hi5N406S4 számított: C = 37,8%, H = 3,37%, N = 11,76%, talált: C = 38,1%, H =3,43%, N = 11,65%. T. L. C.: Rf = 0,40 (EtÖAC : MeOH : Me2CO : H20 : HCOOH = =130:30:30: 15 :10) 6. példa Karboxamido-metil-merkapto-ecetsav (1,3 g) vízmentes acetonnal (60 ml) és trietil-aminnal (1,23 ml) készült, -10C°-ra lehűtött oldatához keverés közben vízmentes acetonban (20 ml) oldott pivaloil-kloridot (1,07 ml) adunk. -10C°-on 30 percig keverve és -30 C°-ra lehűtve 7-amino-3-[2- -( 5 - me t i 1 -1,3,4-tiadiazolil)-tiometil ]-A3 -cefem-4-karbonsav (3 g) és trietil-amin (1,23 ml) 50% acetonnal (100 ml) készült oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 1 óráig —20 C° és —30 C° között, majd 1 óráig — 5 C° és 0C° között, végül szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. Szűrés és az aceton vákuum-lepárlása után a maradékot vízzel (200 ml) hígítjuk és dietíl-éterrel (2x100 ml) extraháljuk. Elválasztás után a vizes oldat pH-ját 10% sósavval 2,5-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Kis térfogatra bepárolva 7 - [ ( k a rboxamido-metil-tio)-acetamido]-3-[ 2-(5-metil-1,3,4-tiadi azolil)-tiome til]-A3 -cefem-4-karbonsavat kapunk (2,4 g, kitermelés = 60%, olvadáspont 132-135 C°, bomlás). Elemzés: ClsHnNsOsS4 számított: C = 38,00%, H = 3,60%, N = 14,72%, talált: C =37,90%, H =3,71%, N = 14,90%. T. L. C. : Rf = 0,33 (EtOAC : MeOH : Me2CO : H20 : HCOOH = = 130 : 30 : 30 : 15 :10 A kiindulóanyagként használt karboxamido-metil-merkapto-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő: fémnátrium (2,3 g) vízmentes etanolban ( 120 ml) történt oldása által kapott nátrium-etilát-oldathoz keverés közben tioglikolsavat (9,2 g) adunk. Az alkohol lepárlása után kapott nátriumsót vízmentes dimetil-formamiddal (100 ml) kezeljük. A szuszpenzióhoz vízmentes dimetil-formamidban (100 ml) oldott klór-acetamidot (9,35 g) adunk, szobahőmérsékleten 5 óráig, majd 40-50 C°-on 1 óráig keverjük. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot vízben (200 ml) oldjuk. 50% kénsavval megsavanyítva és etil-acetáttal (5x100 ml) extrahálva a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra párolva fehér szilárd terméket kapunk (10,5 g, olvadáspont 125-127 C°, kitermelés :70%. 7. példa (Alfa-ciano)-benzil-merkapto-ecetsav (2,07 g) és trietil-amin (1,4 ml) vízmentes tetrahidrofuránnal (80 ml) készült, —10 C°-ra lehűtött oldatához tetrahidrofuránban (10 ml) oldott klórhangyasav-izobutilésztert (1,32 ml) adunk. 30 percig —10C°-on keverve 7-amino-3-[2-(5-metil-l ,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav (3,44 g) és trietil-amin (1,4 ml) 60% tetrahidrofuránnal (100 ml készült oldatát adjuk hozzá. 3 óráig 0—5 C°-on keverjük, a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó oldatot vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, a vizes oldatot 40% foszforsavval megsavanyítjuk. Dietil-éterben oldva 7-/[(alfa-ciano)-benzil-tio ]-acetamido/-3-[2-(5-metil-l ,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat kapunk (2,1 g, olvadáspont 178-180 C°, bomlás). Elemzés C2iH19N504S4 számított: C = 47,30%, H = 3,59%, N = 13,13%, talált: C = 47,36%, H = 3,70%, N = 12,94%. T. L. C. :Rf = 0,71 (Me2CO : H20 : AOH = 180 : 20 :10) U V. (MeOH): Xmax= 273 nvr E}%cm=230, 6= 12270 A kiindulóanyagként használt (alfa-ciano)-benzil-merkapto-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő: 105—110 C°-ra melegített benzil-cianidhoz (34,6 ml) brómot (16,9 ml) adunk 1 óra alatt. 30 percig 105 C°-on keverve és desztillálva (alfa-bróm)-benzil-cianidot kapunk (42 g, forráspont 138-140 C°/15 Hgmm). 2N nátrium-hidroxidban (100 ml) oldott tioglikolsavhoz (9,21 g) 0 C°-on cseppenként (alfa-bróm)-benzil-cianidot adunk, és 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, az exoterm reakció következtében a hőmérséklet 350 C°-ig emelkedik. 40% foszforsavval megsavanyítva és etil-acetáttal extrahálva, szárítva és szárazra párolva, petroléteres kezelés után megszilárduló olajos végterméket kapunk (16,5 g, kitermelés: 80%, olvadáspont 69—71 C°). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
