172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra
11 172472 12 Elemzés Ci 5H) sN504S4 S számított: C =39.4',7. H = 3,30%. N =15.23%. talált: C = 39,62%. H =3,38%, N = 15.55%. A kiindulóanyagként használt ciano-metil-merkapto-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő: 1 n nátrium-hidroxidban (40 ml) oldott merkapto-ecetsavhoz ( 19,4 g, 0.2 M) 20 perc alatt klóracetonitrilt (15,85 g, 0,21 M) adunk. 24 óráig szobahőmérsékleten keverve és 1 óráig 50 C°-on melegítve a reakcióelegyet dietil-éterrel (2x100 ml) extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 50%, kénsawal 2,5-re állítjuk be, dietil-éterrel (3x150 ml) extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepárolva sárga olajat kapunk (21,50 g, kitermelés = 82%). Hasonló módon állítunk elő 7-[(alfa-ciano-beta-ciano-etil-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat. T. L. C.: Rf = 0,36 (BuOH : H20, AcOH = 150 : 50 : 25) U. V. (MeOH), Amax=271 mp E}%cm,= 203,8 Elemzés: C17H16N604S4 számított: C =41.10%, H =3,25%, N = 16,93%, talált: C =40,91%, H = 3,33%, N = 16,71%. 2. példa Vízmentes tetrahidrofuránban (60 ml) oldott ciano-metil-merkapto-ecetsavhoz ( 1,14 g) diciklohexil-karbodiimidet (3 g) adunk keverés és jeges hűtés közben. 15 perc múlva az oldathoz 50% tetrahidrofuránban (80 ml) oldott 7-amino-3-[2-(5- - met il-1,3,4-tiadiazolil)-tio-metil]'Cefem-4-karbonsavat (3g) és nátrium-hidrogén-karbonátot (0.84 g) adunk. Szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, szűrjük, a tetrahidrofuránt 35-40 C°-on csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot vízben (300 ml) oldjuk. Az oldatot etil-acetáttal (200 ml) összerázzuk és pH-ját 40% foszforsavval 2,5-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist ismét etil-acetáttal (2x100 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat megszárítva, kis térfogatra bepárolva és dietil-éterben oldva 7-[(ciano- metil-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat kapunk (3g, kitermelés = 75%, olvadáspont 128-130 C°, bom-IUO J. Elemzés Ci sHt 5Nj04S4 számított: C =39,4%, H = 3,30%, N = 15,23%, talált: C =39,57%, H = 3,26%, N = 15,43%. Ugyanezzel a módszerrel a következő vegyületeket állítjuk elő: 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3- -[2-(5-metil-lH-l ,3,4-triazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav (olvadáspont 95-98 C°, bomlás). Elemzés: C15H16N604S3 számított: C =41,00%, H =3,64%, N = 19,2%, talált: C =40,83%, H =3,75%, N = 18,92%. 7-[(alfa-ciano-etil-tio)-acetamido]-3- [ 2-( 5-metil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav (olvadáspont 115-116 C°, bomlás). Elemzés: Ci6Hi7N504S4 számított: C =40,79%, H =3,63%, N = 14,87%, talált: C =40,55%, H =3,69%, N = 14,71%. 7-[(ciano-metil-szulfoxid)-acetamido]-3--[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]- -A3-cefem-4-karbonsav, Op.: 128-130 C° (bomlik) 7-[(ciano-metil-szulfoxid)-acetamido]-3- -[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A3-cefem-4-karbonsav. U. V. (pH puffer = 7,4) Amax = 266 mp E{%cm = 187,5 T. L. C.: Rf = 0,22 (CHC13 : MeOH : HCOOH = 160 : 20 : 20) 3. példa 7 - [ ( C i a n o - m e t il-tio)-acetamido ]- cef alosporánsav- nátriumsó (4,07 g), nátrium-hidrogén-karbonát (0,84 g) és 2-merkapto-5-acetamino-l,3,4-tiadiazol (1,75 g) foszfátpufferrel (pH =6,5) (100 ml) készült oldatát 6 óráig 50 C°-on keverjük. Lehűtés után etil-acetáttal összerázzuk és a pH-t 10% sósavval 2,5-re állítjuk be. A szűrés után kapott szilárd terméket dietil-éterrel mosva 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]- 3-[2-(5-acetamido-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat kapunk (3,5 g). Elemzés: Ci6H16N6OsS4 számított: C = 38,35%, H = 3,22%, N = 16,79%, talált: C =38,43%, H =3,34%, N = 16,86%. A kiindulóanyagként használt 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-cefalosporánsavat az 1. példa szerint állítjuk elő, ciano-metil-merkapto-ecetsavat 7-ACA-val reagáltatva. Hasonlóképpen állítunk elő 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[2-(5-amino-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]- A3 -cefem-4-karbonsavat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
