172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra
9 172472 10 A VIII általános képletű vegyületeket például IV általános képletű vegyidet HS--A, -COOH általános képletű vegyülettel való reagáltatásával állíthatjuk elő, a IV és V általános képletű vegyület reagáltatásánál alkalmazott reakciókörülmények között. Törzs MIC (7/111I) A B 5 Klebsiella pneumoniae A IX és a XI általános képletű vegyületek az ATCC 010031 0,2 0.1 irodalomból ismertek, vagy ismert módszerekkel, ismert vegyületekből kiindulva könnyen előállíthatok. X általános képletű vegyületek előállítása céljából Entercter aerogenes ATCC 8308 0,8 0,3 7-amino-cefalosporánsavat vagy sóját V általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a IV és V általános képletű vegyületek reagáltatásánál alkalmazott reakciókörülmények között. Racém vegyületek optikai antipódokra választhatók szét például a diasztereoizomer sók elegyének frekcionált kristályosításával és szükség esetén az optikai antipódokat a sókból felszabadítjuk. A találmány szerint előállított vegyületek kifejezett baktériumellenes hatást fejtenek ki embernél és állatnál, Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben és azért ezen mikroorganizmusok okozta fertőzések - így a légutak fertőzései, például légcsőhurut, tüdőgyulladás, mellhártyagyulladás, máj- és epevezeték és hasi fertőzések, például epehólyag-gyulladás, hashártyagyulladás, vérre, szívre és erekre vonatkozó fertőzések, például vérmérgezés, húgyutak fertőzései, például vese és vesemedencegyulladás, hólyaghurut, szülészeti és nőgyógyászati fertőzések, például méhnyak-gyulladás, méhnyálkahártyagyulladás, fül, orr és torok fertőzései, például fülgyulladás, homlok, arcüreggyulladás, fültőmirigygyulladás - kezelésére használhatók. E vegyületek minimális gátló koncentrációja (MIC) a vizsgált törzsektől függően, 0,005-3 gamma/ml. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitását az alábbi táblázat szemlélteti: 10 15 20 25 30 35 MIC (y/ml) Törzs A B 40 Bacillus subtilis ATCC 9466 0,05 0,05 Staphylococcus Aureus Smith 0,04 0,06 45 Staphylococcus Aureus 10 B 0,05 0,06 Staphylococcus Aureus CHP 0,05 0,07 Staphylococcus Aureus 39/2 0,01 0,05 50 Diplococcus pneumoniae ATCC 6301 0,01 0,02 Streptococcus pyogenes 0-haemolyticus 0,01 0,025 55 Escherichia coli 120 0,6 0,1 60 Salmonella typhimurium 2727 0,8 0,2 Salmonella typhi Watson 0,4 0,05 Shigella dysenteriae NCTC 4837 0,8 0,2 65 B = 7[(cianometil-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav 7[(cianometil-tio)-acetamido]-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazoli))-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav A találmány szerint előállított vegyületek hatásosan szívódnak fel orális adagolás, vagy - előnyösen - parenterális alkalmazás után. Az utóbbi esetben a vegyületek felnőtteknek körülbelül 100—200 mg, előnyösen körülbelül 150 mg dózisokban adhatók, alkalmas oldószerben oldva, mint például steril vizes vagy lidokain-hidrokloridos oldat formájában intramuszkuláris injekciókhoz és steril vizes, fiziológiás sóoldat dextróz-oldat vagy szokásos intravénás folyadékok vagy elektrolitok formájában intravénás injekció számára. Egyes esetekben az olvadáspont megállapítása meglehetősen nehéz volt, mivel e vegyületek hajlamosak az oldószer visszatartására. Ezekben az esetekben az olvadáspont feltüntetése után hozzáfűzzük a „bomlás” szót. Az infravörös (IR) spektrumot szilárd fázisban vagy nujol-oldatban határozzuk meg Perkin-Elmer 125 spektrofotométer segítségével, míg az ultraibolya (UV) spektrumot metanolban vagy pH 7,4-es foszfátpufferben vesszük fel Bausch-Lomb spektrofotométerrel., A következő példák bemutatják a találmányt, oltalmi körének korlátozása nélkül. 1. példa Ciano-metil-merkapto-ecetsav (2,28 g), trietil-amin (2,48 ml) vízmentes tetrahidrofuránnal (120 ml) készült, -10 C°-ra lehűtött oldatához keverés közben vízmentes tetrahidrofuránban (30 ml) oldott izobutil-klór-formátot (2,34 ml) adunk. 30 percig -10 C°-on keverjük, majd —30C°-ra lehűtjük és 30 perc alatt 7 - amino- 3-[2-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 - -cefem-4-karbonsav (6 g) és trietil-amin (2,48 ml) 50% tetrahidrofuránnal (240 ml) készült oldatát adjuk hozzá. Ezután az oldat hőmérsékletét 1 óráig -30C° és -20 C° között és 3 óráig szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot leszűijük és a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó terméket vízzel (400 ml) hígítjuk és dietil-éterrel (2x200 ml) extraháljuk. A vizes oldat pH-ját 10% sósavval 2,5-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, majd a maradékot dietil-éterben oldva 7-[(ciano- me t i l-tio)-acetamido]-3-[ 2-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil )-tiometil]A3-cefem-4-lcarbonsavat kapunk. (5,6 g, kitermelés = 70%, olvadáspont 128-130 C°, bomlás). 5
