172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra
7 172472 8 A találmány szerinti vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: a) a IV általános képletű vegyületet - ahol Y, B és M a fentebb megadott jelentésű -, vagy e vegyidet reaktív származékát V általános képletű savval - ahol X, Z, A és Aj a fentebb megadott jelentésű - vagy ennek reaktív származékával reagáltatjuk, b) a VI általános képletű vegyületet - ahol Ai, Y, M és B a fentebb megadott jelentésű és X halogénatom - Z-A-SH (VII) általános képletű vegyülettel - ahol Z és A a fentebb megadott jelentésű - vagy ennek reaktív származékával reagáltatjuk és ilyen módon olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, ahol x jelentése zéró, c) VIII általános képletű vegyületet - ahol M, Y, B és Ai a fentebb megadott jelentésű - vagy reaktív származékát Z-A-X (IX) általánosképletű vegyülettel reagáltatjuk és így olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, ahol x jelentése zéró, d) X általános képletű vegyületet - ahol x, Z, A, Ai ésM a fentebb megadott jelentésű - H-Y-B (XI) általános képletű vegyülettel - ahol Y és B a fentebb megadott jelentésű - vagy ennek sójával reagáltatjuk és - szükség esetén - az a)-d) módszerrel kapott vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakítjuk át és/vagy - szükség esetén - a sókból a szabad vegyületeket állítjuk elő és/vagy- szükség esetén - az izomerelegyet egyedi izomerekre választjuk szét. A IV általános képletű vegyület reaktív származéka például szilil-észter vagy aminsó lehet. Az V általános képletű vegyület reaktív származéka például acil-halogenid anhidrid, azid, reaktív észter vagy só, mint például alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel, ammóniával vagy szerves bázissal képezett sók lehetnek. A IV és V általános képletű vegyület közötti reakciót szobahőmérsékleten vagy hűtve, alkalmas oldószerben, mint például acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban, metilén-kloridban és - szükség esetén - bázis, mint például nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát vagy trialkil-amin jelenlétében hajtjuk végre. Ha az V általános képletű vegyületeket szabad sav vagy só formájában reagáltatjuk, a reakciót kívánatosán kondenzálószer mint például diciklohexil-karbodümid jelenlétében hajtjuk végre. A VI általános képletű vegyület és a VII általános képletű vegyület vagy reaktív származékai, például sói, előnyösen alkálisói közötti reakciót körülbelül -30 C° és +60 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, szervetlen vagy szerves bázis, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, trietil-amin stb. jelenlétében, alkalmas oldószerben, például acetonban, kloroformban, metanolban, etanolban, metilén-kloridban, vízben hajtjuk végre. Ha a VII általános képletű vegyület -SH csoportja nincs sókötésben, a reakciót előnyösen bázis, mint például alkálihidroxid, alkáli-karbonát vagy trialkál-amin jelenlétében hajtjuk végre. A VIII általános képletű vegyület vagy reaktív származéka, mint például alkálisója és a IX általános képletű vegyület reakcióját vizes közegben és szervetlen bázis jelenlétében, valamint szerves, előnyösen vízmentes oldószerben, mint például metilén-kloridban, kloroformban, dioxánban, szerves bázis jelenlétében hajthatjuk végre, a reakcióhőmérséklet előnyösen -20 C° és +50 C° közé esik. A X és a XI általános képletű vegyület közötti reakciót előnyösen közömbös oldószerben, mint például etanolban, dimetil-formamidban, dioxánban, acetonban, metilén-kloridban, kloroformban hajtjuk végre, ha a X általános képletű vegyület sójából indulunk ki, akkor előnyösen vizet vagy vízzel elegyedő oldószert, vagy víz és például aceton, etanol, dioxán, tetrahidrofurán elegyét használjuk. A reakcióhőmérséklet +50 C° és +70 C° között változhat. A pH-t 5,0-7,5 tartományban tartjuk. Szükség esetén puffert, például foszfát- vagy nátrium-acetát-puffert használunk. A IV általános képletű vegyület előállítása céljából 7-amino-cefalosporánsavat (7—ACA) vagy ennek sóját H-Y-B általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, az irodalomból ismert reakciókörülmények között. Olyan V általános képletű vegyületet, amelyben x jelentése zéró, Z-A-X általános képletű vegyületet- ahol Z, A és X a fentebb megadott jelentésű - HS—Ai—COOH általános képletű vegyülettel — ahol A! a fentebb megadott jelentésű - reagáltatva állítunk elő, A VIII és IX általános képletű vegyület reakciójánál alkalmazott körülmények között. Olyan V általános képletű vegyületeket, melyekben x jelentése 1 vagy 2, sz.ulfidokat oxidálószerekkel — így hidrogén-peroxiddal előnyösen ecetsavban, vagy kálium-permanganáttal — kezelve állítunk elő. VI általános képletű vegyületek előállítása céljából például X-Ai-CO-X általános képletű (XII) acil-halogenidet - ahol Ai a fentebb megadott jelentésű és X halogénatomot jelent - vagy funkcionális ekvivalensét IV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy a IV általános képletű vegyülettel X-A, -COOH általános képletű (XIII) savat — ahol Ai a fentebb megadott jelentésű és X halogénatom - vagy a sav reaktív származékával reagáltatjuk. A XII és a IV általános képletű vegyület közötti reakciót vizes vagy vízmentes oldószerben, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, előnyösen — 10C° és +25 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A XII általános képletű vegyület funkcionális ekvivalensei például anhidridek — közöttük vegyes anhidridek —, azidok, aktív észterek, sók lehetnek. A XIII általános képletű sav reaktív származékaiként például acil-halogenidek, anhidridek, azidok, amidok, aktív észterek és sók használhatók. A VII általános képletű vegyületek ismertek az irodalomból, vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65
