172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra
37 172472 38 amint (1,4 ml) és két csepp N-metilmorfolint tartalmazó oldatot —20 C°-ra hűtűnk és izobutilkloroformátot (1,38 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig -20C°-on keverjük, majd 50% acetonban (120 ml) oldott 7-amino-3-[2-(5-metil-l,3,4- 5 -tiadíazolil)-tiometil]-As-cefem-4-karbonsavat (3,44 g) és trietilamint (1,44 ml tartalmazó oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig -20 C°-on, majd két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont 10 eltávolítjuk, a maradék vizes szuszpenziót vízzel hígítjuk. Etilacetáttal összerázzuk, foszforsavval megsavanyítjuk és tíz percig keverjük, az oldhatatlan részt leszűrjük, a terméket elkülönítjük és etilacetáttal ismételten extraháljuk. A két szerves részt 15 összegyűjtjük. Nátriumszulfát felett végzett vízmentesítés és szárazra párolás után a fél-szilárd maradékot acetonnal (60 ml) kezeljük és a kevés oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk Az oldathoz lassan etilétert (400 ml) adagolunk és szűréssel 20 2,8 g 7-[(alfa,alfa-diacetil-metiltio)-acetamido]-3-[2- -(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiome til]- A3 -cefem-4-karbonsavat különítünk el (op.: 153-155 C°, bomlik). Elemzés: Ci8H20N4O6S4 25 számított: C =41,85%, H = 3,90%, N = 10,85%, S = 24,83%, talált: C =41,76%, H = 4,17%, N = 10,85%, S = 24,83%. 30 Szilikagél-rétegkromatográfía: Rf- 0,49 (CHCI3 :MeOH : HCOOH = 160 : 20 : 20) idejűleg 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav (6,4 g) metilénkloridban (75 ml) készített szuszpenzióhoz trietilamint (4,9 ml) és N,N-dimetilanilint (3,5 ml) adunk. Az elegyet lehűtjük 4 C°-ra és trimetil-klórszilánt (5,1 ml) adunk hozzá, majd 15 percig keverjük 4 C°-on, 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, ezt követően 5 C°-ra lehűtjük. Ezt az oldatot lassan, cseppenként a külön elkészített, vegyes anhidridet tartalmazó oldathoz adjuk -10C°-on, ezen a hőmérsékleten folytatjuk a keverést egy óra hosszat, majd szobahőmérsékleten két óra hosszat. Az elegyhez 150 ml vizet adagolunk, a pH-t 5% nátriumhidrogénkarbonáttal 8-ra állítjuk be. 30 perces keverés után a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist etilacetáttal összerázzuk. A pH-t 50% foszforsavval 2,5-re beállítjuk, a szerves fázist elkülönítjük. Etilacetáttal végzett extrahálás után a szerves fázisokat összegyűjtjük, kis térfogatra bepároljuk és etiléterrel hígítjuk. Termékként 7-[(alfa-ciano-béta-acetil-etíl-tio)-acetamido]-3-[5-(l - metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil-A 3 -cefem-4-karbonsavat (hozam: 60%, op.: 108—110 C°, bomlik) kapunk. U. V. spektrum (pH puffer = 7,4): X max = 269 mp, e 9,500. Elemzés: Cj 7^9^0583 számított: talált: C =41,00%, N = 19,70%, C =40,80%, N =19,45%, H = 3,85%; S =19,35%, H = 3,93%, S =19,15%. 33. példa 35 35. példa Vízben (50 ml) és acetonban (35 ml) oldott 7-amino-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3- -cefem-4-karbonsav (3,44 g) és nátriumhidrogénkarbonát (2,7 g) oldatához alfa-szulfo-béta-ciano- 40 -etil-merkapto-ecetsavklorid (2,80 g) acetonnal (20 ml) készített oldatát adjuk 0 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0—5 C°-on egy óra hosszat, majd szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük. Ezután az étert acetonos mosással eltávolítjuk, a pH-t 45 6- ra beállítjuk és liofilizálás után szilárd anyagként 7- [(alfa-szulfo-béta-ciano-etil-tio)-acetamido]-3-[2-(5- -metil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat kapunk (hozam: 65%, op.: 165—167 C°, bomlik), melynek szerkezetét I. R. és N. M. R. 50 spektrummal állapítottuk meg. I. R. (KBr): C = O (béta-laktám) 1755 cm-1, (-CO-NH) 1680 cm'1, (-SO3) 1034 cm'1, (-S02) 1220 cm'1. 34. példa Vízmentes metilénkloridban (60 ml) oldott alfa-ciano-béta-acetil-etil-merkapto-ecetsavat (4,3 g) tri- 60 etil amint (3,34 ml) és két csepp N-metilmorfolint tartalmazó oldathoz —20 C -on pivaloilklorid (2,8 g) metilénkloriddal (40 ml) készített oldatát adjuk és a reakcióelegyet 30 percig -15C° és -20 C° közötti hőmérsékleten keverjük. Egy- 65 4, 65 g 7-(brómacetamido)-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-As-cefem-4-karbonsav 50 ml metilénkloridban készített szuszpenziójához 2,8 ml trietilamint adunk. A reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ezután 0,75 g merkaptoacetonitrilt adunk hozzá és szobahőmérsékleten tovább keverjük 6 óra hosszat. A keletkezett csapadékot szűrjük, a szerves oldatot vízzel mossuk. A csapadékot szárítjuk, a nedvességet vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot etiléterrel kezeljük, így 7-[(cianometil-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metil-l ,3,4- -1 i a d ia z olil)-tiometil ]-A 3 -cefem-4-karbonsa vat kapunk (hozam: 65%), melynek olvadáspontja 128-130 C°. T. L. C: Rf = 0,71 (EtOAc : MeOH : Me2CO : HCOOH = = 130:30:30:15:10) e= 12 400, Analízis a C15HiSN504S4 összegképletre: számított: C = 39,4%, H = 3,30%, N =15,23%, talált: C = 39,62%, H = 3,38%, N =15,55%. A 7-(brómacetamido)-3-[2-(5-metil-l ,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsav kiindulóanyagot 19
