172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra
35 172472 36 Elemzés: Ci 6H] 4N604S4 számított: C = 39,85%, H = 2,92%, N = 17,41%, S =26,60%, talált: C = 39,62%, H = 2,97%, N = 17,30%, S =26,40%. Analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: a-[(alfa,alfa-diciano-metil-tio)-acetamido]-3- -[2-(l ,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav U. V. spektrum: (pH puffer = 7,4) Xmax = 270 mju, e = 11,450. Elemzés: C i sH, 12N604S4 számított: C = 38,42%, H = 2,58%, N = 17,95%, S = 27,35%, talált: C = 38,20%, H = 2,71%, N = 17,70%, S = 27,15%. 7-[(alfa,alfa-diciano-metil-tio)-acetamido]-3- -[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3- -cefem-4-karbonsav U. V. spektrum: (pH puffer = 7,4) Xmax 269 rrya, e = 11,600. Elemzés: C1SH14N804S3 számított: C = 38,60%, H = 3,02%, N =24,00%, S =20,60%, talált: C =38,40%, H = 3,12%, N =3,80%, S =20,40%. 7-[(alfa,alfa-diciano-metil-tio)-acetamido]-3--[3-(4-metil-l,2,4-triazolil)-tiometil]-A3--cefem-4-karbonsav U. V. spektrum: (pH puffer = 7,4) Xmax = 269 m/a e = 9,700. Elemzés: Ci éHi 5N704S3 számított: C = 41,307c, H = 3,25%, N =21,05%, S =20,70%, talált: C =41,15%, H = 3,35%, N =20,91%, S =20,50%. 30. példa Vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml) oldott alfa ,béta-dikarbetoxi-etil-merkapto-e cet savat (1,32 g), trietilamint (0,7 ml) és egy csepp N-metilmorfolint tartalmazó oldathoz vízmentes tetrahidrofuránban (10 ml) oldott pivaloilkloridot (0,6 g) adunk, -20 C°-on. A reakcióelegyet 30 percig — 15 C° és -20 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd tetrahidrofurán-víz oldószerelegyben (40 ml) oldott 7 -amino-3-[2-(5-metil-1,3,5-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav (1,72 g) és trietilamin (0,7 ml) oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet másfél óra hosszat —20 C°-on, majd két óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, a tetrahidrofuránt ezután vákuumban elpárologtatjuk. A terméket 10 ml vízzel mossuk, etilacetáttal összerázzuk, 507c foszforsavval a pH-t 2,5-re állítjuk be, majd a szerves fázist elkülönítjük. Háromszor 50 ml etilacetáttal való extrahálás után a szerves fázist összegyűjtjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, kis térfogatra betöményítjük, etiléterrel hígítjuk, majd szűrjük. így termékként 7-[(alfa,béta-dikarbetoxi-etil-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metil-1 ^^-tiadiazolilj-tiometilf-As-cefem^-karbonsavat kapunk (hozam:64%, op.: 104-105 C°, (bomlik). U. V. spektrum: (pH puffer = 7,4) X max = 271 mja, e= 12,647. Elemzés: C21H2 6 N4 Og S4 számított: C = 42,70%, H = 4,44%, N = 9,50%, S =21,70%, talált: C =42,62%, H = 4,48%, N = 9,70%, S =21,32%. Szilikagél-rétegkromatográfia: Rf= 0,53 (CHC13 : MeOH : AcOH = 160 : 40 :20). Az alfa,béta-dikarbetoxi-metil-etil-merkapto-ecetsav kiindulóanyagot az alábbiak szerint állíljuk elő: Dietilfumarát (3,36 g), nátriumhidrogénkarbonát (1,6 g) és víz (50 ml) elegyét tioglikolsawal (1,8 g) reagáltatjuk, 70 C°-on, 3 óra hosszat, keverés közben. A szerves fázist 50% kénsavval való megsavanyítás és etilacetáttal való extrahálás után vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Sárga olajat kapunk, mely a reakcióhoz megfelelő tisztaságú (hozam: 85%). 31. példa Vízmentes tetrahidrofuránban (60 ml) oldott alfa-acetil-béta-ciano-etil-merkapto-ecetsavat (1,87 g) tartalmazó oldathoz diciklohexil-karbodiimidet (2,06 g) adunk és jéggel hűtjük. Az oldathoz 15 perc után 50% vizes tetrahidrofuránban (100 ml) oldott 7 -amino-3-[2-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat (3,44 g) és nátriumhidrogénkarbonátot (0,84 g) tartalmazó oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat keveijük, majd szűrjük és a tetrahidrofuránt 35—40 C°-on, csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 200 ml vízzel mossuk, 200 ml etilacetáttal összerázzuk és a pH-t 40% foszforsavval 2,5-re állítjuk be. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer etilacetáttal (100 ml) extraháljuk. A szerves extraktumokat összegyűjtjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, kis térfogatra betöményítjük, majd etiléterrel mossuk. így termékként 7-[(alfa-acetil-béta-ciano-etiltio)-acetamido ]- 3 -[ 2-(5-metil-1,3,4-tiadiazdil)-tio-metÜ}-A3- -cefem-4-karbonsavat kapunk (hozam: 70%, op.: 80-82 C°), melynek szerkezetét I. R. és N. M. R. spektrummal állapítottuk meg. 32. példa Vízmentes acetonban (60 ml) oldott alfa,béta-diacetil-metil-merkapto-ecetsavat (1,90 g), trietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
