172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra
33 172472 34 7-[(alfa-karboetoxi-alfa-acetil-metiltio)-acetamido]-3-[2-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav U. V. spektrum: (pH puffer = 8,4) Xmax=265 fi, e= 10,900 Elemzés: C19H22N4O7S4 számított: C =41,80%, H = 4,06%, N = 10,25%, S =23,45%, talált: C =41,55%, H = 4,21%, N = 10,10%, S = 23,25%. 7[(alfa-karbetoxi-béta-ciano-etil-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsav T. C. C.: Rf = 0,40 (CHCI3 : MeOH : HCOOH = = 160 : 20 : 20) U. V. spektrum: (pH puffer = 7,4): Xmax = 272 mp, Ei*cm 203.9 Elemzés: Ci9H2iN506S4 számított: C =42,29%, H = 4,02%, N =12,63%, S =21,30%, talált: C =42,00%, H = 3,9%, N = 12,90%, S =23,60%. 7-[(alfa,béta-diciano-etil-tio)-acetamido]-3- -[2-(5-karboximetil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav T. L. C.: Rf = 0,20 (CHC13 : MeOH : HCOOH = 160 : 20 : 20) U. V. spektrum: (pH puffer = 7,4) Xmax = 265 nyi Ei%cm= 202,3 Elemzés: Ci8H16N606S5 számított: C = 37,76%, H = 2,82%, N = 14,67%, S =27,99%, talált: C =37,90%, H = 2,93%, N = 14,33%, S =25,44%. 28. példa Vízmentes acetonban (80 ml) oldott alfa,béta-diciano-etil-merkapto-ecetsavat (4g) és trietilamint (3,34 ml) tartalmazó vízmentes acetonban (40 ml) oldott pivaloilkloridot (2,8 g) adunk, -20 C°-on. A reakcióelegyet 30 percig —20 C° és —15C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd aceton-víz oldószerelegyben (200 ml, 1 :1) oldott 7-amino-3-[3-(4-metil-1,2,4-tr iazolil)-tiome til ]-A3 -cefem-4-karbonsava t (6,40 g) és trietilamint (3,3 g) tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy óra hosszat -15C°-on, majd újabb két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután az acetont vákuumban eltávolítjuk. A terméket 40 ml vízzel mossuk, etilacetáttal összerázzuk 50% foszforsavval a pH-t 2,5-re állítjuk be, és a szerves fázist összegyűjtjük. Háromszor 200 ml etilacetáttal való extrahálás után a szerves fázist összegyűjtjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és etiléterrel hígítjuk, a kapott terméket szűrjük, acetonitrilban oldjuk, majd etiléterrel újra kicsapjuk. Termékként 6,8 g 7-[(alfa,béta-diciano-etil-tio)-aceta mido ]-3-[3-(4-metil-l ,2,4-triazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsavat kapunk (hozam: 72%, op. 113-117 C°, bomlik). U. V. spektrum (pH puffer = 7,4) Xmax = 268 e = 9680. ^ Elemzés: C17H17N7O4S3 számított: C =42,60%, H = 3,58%, N =20,45%, S =20,00%, talált: C =42,31%, H = 3,78%, N = 20,25%, S =19,40%. Szilikagél-rétegkromatográfia: Rf= 0,60 (CHCI3 : MeOH : HCOOH = 160: 20 : 20). Azonos módon eljárva, alfa,béta-diciano-etil-merkapto-ecetsavat 7-amino-3-[3-(4-etil-l ,2,4-triazo- 1 i 1 ) -1 i o metil ]-A3 -cefem-4-karbonsa wal reagáltat va termékként 7-[(alfa,béta-diciano-etiltio)-acetamido]-3-[3-(4-etil-l,2,4-triazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat kapunk (hozam: 70%, op.: 104-105 C°, bomlik). U. V. spektrum: (pH puffer = 7,4) Xmax = 269 mfi, e= 9590. Elemzés: C18H19N704S3 számított: C =43,80%, H = 3,88%, N = 19,86%, S =12,97%, talált: C =43,65%, H = 3,91%, N = 19,64%, S =12,70%. 29. példa Vízmentes acetonban (60 ml) készített alfa,alfa-diciano-metil-merkapto-ecetsavat (2,6 g) és trietilamint (2,48 ml) tartalmazó oldatot -20 C°-ra hűtünk, és vízmentes acetonban (15 ml) oldott klórhangyasav-izobutilésztert (3,4 ml) adunk hozzá, keverés közben. A reakció elegyet 30 percig —20C°-on keverjük, lehűtjük —30C°-ra és 50% acetonban (240 ml) oldott 7-amino-3-[2-(5-metil-l, 3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat (6 g) és trietilamint (8 ml) tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy óra hosszat -20 C° és -30 C° közötti, majd egy óra hosszat -5 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten, végül három óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés és az aceton vákuumban való eltávolítása után a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk és 2-szer 100 ml etiléterrel extraháljuk. A vizes oldat elkülönítése után a pH-t 10% sósavval 2,5-re állítjuk be és etilacetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, kis térfogatra betöményítjük, petroléterbe öntjük. Termékként 7-[(alfa,alfa-diciano-metil-tio)-acetamido]-3-[2- -(5-metil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbon savat kapunk, op.: 102-105 C° (bomlik). U. V. spektrum: (pH puffer = 7,4) Xmax= 269 mp, e=ll,650. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
