172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra
31 172472 32 7-/[(karboxi-hidrazido)-metil-tio]-acetamido)-3-[2-(5-metil-l ,3,4-tiadiazolil)-tiometil]A3-cefem-4-karbonsav, 7-/f(alfa-karboxi-hidrazido)-etil-tio]-acetamido/-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav, 7-/[(karboxi-hidrazido)-metil-tio]-acetamido/-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]A3-cefem-4-karbonsav, 7-/[(alfa-karboxi-hidrazido)-etil-tio]-acetamido-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav, 7-/[(alfa-karboxamido)-etil-tio]-acetamido/-3-[2-(5-karbetoxi-metil-tio-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav. 26. példa Vízmentes acetonban (40 g) oldott alfa, béta-diciano-etil-merkapto-ecetsavat (2,1 g), trietilamint (1,74 ml) és két csepp N-metilmorfolint tartalmazó oldathoz vízmentes acetonban (20 ml) oldott pivaloilkloridot (1,5 g) adunk, —20C°-on. A reakcióelegyet 30 percig keverjük -15 C° és -20 C° közötti hőmérsékleten, majd aceton-víz oldószer-elegyben (100 ml, 1:1) oldott 7-amino-3-[2—1, 3,4(tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat (4,18 g) és trietilamint (1,74 ml) tartalmazó oldatot adunk hozzá. A keverést egy óra hosszat folytatjuk —15 C° és -20 C° közötti hőmérsékleten, majd további két óra hosszat szobahőmérsékleten és ezt követően az acetont vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml vízzel felvesszük, etilacetáttal összerázzuk, a pH-t 50% foszforsavval 2,5-re állítjuk be és a szerves fázist elkülönítjük. Háromszor 100 ml etilacetáttal végzett extrahálás után a szerves fázist összegyűjtjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk, etiléterrel hígítjuk és szüljük. Ily módon 7 - [ ( a 1 f a-béta-diciano-etil-tio)-acetamido]-3-[2-( 1,3,4- -tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat kapunk. (Hozam: 75%, op.: 105-110 C° bomlik). U. V. spektrum: (pH puffer = 7,4) X max = 270 mju e= 11 920 Elemzés: Ci 6Hi 4N604S4 számított: C = 39,9%, H = 2,93%, N = 17,40%, S =26,60%, talált: C =40,06%, H = 3,04%, N= 17,28%, S = 26,35%. Szilikagél-rétegkromatográfia Rf= 0,73 (Me2CO : víz : AcOH = 180 : 20 : 10). A kiindulóanyagként alkalmazott alfa,béta-diciano-etil-merkaptoecetsavat az alábbiak szerint állítjuk elő. Vízben (400 ml) oldott 70% tioglikolsavat ( 15,4 g) és nátriumhidrogénkarbonátot (28,2 g) tartalmazó oldathoz fumár-dinitril (13 g) vízben (100 ml) készített oldatát adjuk. Szobahőmérsékleten végzett 30 perces keverés után a pH-t 8% sósavval 2,5-re állítjuk be, és etilacetáttal végzett extrahálás után a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk majd vákuumban bepároljuk, így 23 g híg, olaj-szerű terméket kapunk (hozam: 81 %). Elemzés: C6H6N202S számított: C =42,30%, H = 3,52%, N = 16,50%, S =18,81%, talált: C =42,16%, H = 3,64%, N = 16,63%, S =18,29%. 27. példa Vízmentes acetonban (20 ml) oldott alfa,béta-diciano-etil-merkapto-ecetsavat (0,86 g), trietilamint (0,7 ml) és egy csepp N-metil-morfolint tartalmazó oldathoz vízmentes acetonban (10 ml) oldott pivaloilkloridot (0,6 g) adunk —20 C°-on. A reakcióelegyet 30 percig —15 C° és -20 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd aceton-víz oldószerelegyben (40 ml - 1 : 1) oldott 7-amino-[5-(l-karboximetil-l,2,3,4-tetrazolil)-tetrazolil-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat (1,86 g) és trietilamint (0,7 ml) tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy óra hosszat — 15C° és -20 C° közötti hőmérsékleten, majd két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően az acetont vákuumban eltávolítjuk. A terméket 10 ml vízzel mossuk, etilacetáttal összerázzuk, a pH-t 50% foszforsavval 2,5-re állítjuk be és a szerves fázist elkülönítjük. Háromszor 50 ml etilacetáttal való extrahálás után a szerves fázist összegyűjtjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk, etiléterrel hígítjuk, majd szűrjük. Ily módon 7-[(alfa,béta-diciano-etil-tio)-acetamido]-3-[5-(l-karboxi-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsavat kapunk (hozam: 65%, op.: 100-103 C°, bomlik). U. V. spektrum (pH puffer = 7,4) Xmax= 265 nyr, e= 10,020. Elemzés: Cj 7H, 6N806S3 számított: C = 38,90%, H = 3,08%, N =21,40%, S = 18,35%, talált: C =38,35%, H = 3,28%, N =21,02%, S =18,70%. Szilikagél-rétegkromatográfia: Rf= 0,36 (Me2CO : víz : AcOH = 180 : 20 :10) Az előzőek szerinti eljárást alkalmazva a következő vegyületek állíthatók elő: 7-[(alfa-karbometoxi-béta-ciano-etil-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometü]-A3-cefem-4-karbonsav. U. V. spektrum: (pH puffer = 7,4) Xmax= 270 m/r, e= 11,700 Elemzés: C18H19Ns06S4 számított: C =40,85%, H = 3,62%, N= 13,25%, S =24,20%, talált: C =40,63%, H = 3,42%, N =13,02%, S =24,01%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
