172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra

172472

30

7-/[(alfa-karboxamido)-etil-tio]-acetamido/-3-[ 5-(l -beta-N ,N-dimetil-amino-etil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4--karbonsav,

7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[5-(l-gamma-N,N-dimetil-amino-propil-l,2,3,4--tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav,

7-[ (ciano-me til- tio)-acet amido ]- 3-[ 5-( 1 - -karbetoxi-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav,

7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[5-(karboxi-metil-1,2,3,4-tetrazolil-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav.

T. L. C.:Rp 0,34

(Me2CO : H20 : AcOH = 180 : 20 :10)

U. V. (pH puffer = 7,4) Xmax = 264 mp

E{%cm= 197,8.

24. példa

29

Vízmentes acetonban (80 ml) oldott ciano-metil-merkapto-ecetsavat (1,60 g) és trietil-amint (1,68 ml) tartalmazó, — 10C°-ra lehűtött oldathoz pivaloil-kloridot (1,48 ml) adunk. Az oldatot 30 percig —10C°-on keverjük, majd 60% acetonban (100ml) oldott 7-amino-3-[2-(5-metil-tio-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat (3,76 g) és trietil-amint (1,4 ml) adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet —20C°-on tartjuk. —10C°-on 2 óráig és szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd az acetont vákuumban lepároljuk. Megsavanyítás után a kapott csapadékot leszűrjük, tetrahidrofuránban oldjuk és az oldhatatlan maradékról leszűrjük. A szűrletet kis térfogatra bepároljuk, dietil-éterrel kicsapva 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]- 3- [ 2-( 5 -me til-tio-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsavat kapunk (3,9 g, olvadáspont 138-143 C°, bomlás).

Szilikagél-rétegkromatográfia: Rf= 0,71 (MeOH : víz :AcOH = 180 : 20 :10).

IR spektrum (KBr):

1775 cm'1 (C=0) beta-laktám,

2240 cm'1 (ON).

UV spektrum (puffer pH = 7,4): Amax= 274 m/r E}%cm= 262,9

Elemzés: ClsHlsNs04Ss

számított: C = 36,80%, H = 3,09%,

N = 14,3%,

talált: C =37,1%, H = 3,33%,

N = 14,10%.

Azonos módon eljárva a következő származékokat szintetizáljuk:

7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metil-szulfonil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav, 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[2-(5- -karboxi-metil-tio-1,3,4-tiadiazolil)-tiometilJ-Aj -cefem-4-karbonsav, 7-[(alfa-dano-etil-tio)-acetamido]-3- -f 2-(5-karbometoxi-metil-tio-l ,3,4- -tiadiazdil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsav,

T. L. C.:Rf= 0,40

(CHC13 : MeOH : HCOOH = 160 : 20 : 20)

U. V. (pH puffer = 7,4) : Amax= 275 m/r E{%cm= 243,4

7-[(alfa-ciano-propil-tio)-acetamido]-3--[2-(5-karboxi-metil-tio-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav,

T. L. C.: Rf = 0,26

(CHC13: MEOH : NH4OH = 160 : 20 : 20)

U. V. spektrum (pH puffer = 7,4)

^max= 275 m/r,'

EP«n= 211,5

Elemzés: CigHisNjOgSs

számított: C = 38,49%, H = 3,41%,

N = 12,47%, S =28,54%,

talált: C =38,13%, H = 3,32%,

N =11,22%, S =28,11%,

7-[(ciano-metil-tio)-acetamido ]-3-[2-( 5- -karboxi-metil-tio-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]- A3 -cefem-4-karbonsaV, 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[2-(5- -karboxi-metil-tio-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav.

T. L. C.:Rf =0,18

(CHC13 : MeOH : HCOOH = 160: 20 : 20)

U. V. (pH puffer = 7,4) : Amax= 278 m/r

Ei*cm=219,4

25. példa

Vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) oldott (alfa-karboxamido)-etil-merkapto-ecetsavhoz (1,63 g) diciklohexil-karbodiimidet (2,06 g) adunk. 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 7-amino-3- - [ 2- ( 5 - metil-tio-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsav (3,74 g) és nátrium-hidrogén-karbonát (0,84 g) 50% tetrahidrofuránnal készült oldatát (80 ml) adjuk hozzá. 20 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk és a diciklohexil-karbamidot leszűrjük. Az elegy et 8% sósavval megsavanyíljuk, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot petroléterben oldva 7-/[(alfa-karboxami do)-etil-tio ]-acetamido/- 3-[ 2-(5-metil-tio-1,3,4-tiadi azolil)-tiome til ]-A j -cefem-4-karbonsavat kapunk (3,1 g).

Azonos eljárással a következő származékokat állítjuk elő:

7-/[(alfa-karboxamido)-etil-tio]-acetamido/-3-[2-(5-metil-szulfonil-l ,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsav, 7-/[(karboxamido)-metil-tio]-acetamido/-3-[2-(5-metil-tio-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsav,

T L c ■ Rf = 0 26

(CHCI3 : MeOH: HCOOH = 160:20: 20),

(U. V. (pH puffer = 7,4) Xmax= 274 mp Ej %cm= 239,4.

7-/[(karboxamrdo)-me til-tio ]-acetarmdo/-3- -[2-(5-metil-szulfonil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-kar bonsav,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65