172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra

27

172472

28

85% foszforsawal 2,5-re állítjuk be. Etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk és dietil-éterben oldjuk. Szűrés után a szilárd terméket metanolban oldjuk, az oldhatatlan maradékról leszűrjük, kis térfogatra bepároljuk és izopropil-éterrel hígítva 7-/[(metil-szulfonil-metil)-tio]-acetamido/-3-[2-(5-metil-l ,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A,-cefem-4-karbonsavat kapunk.

Ugyanezzel a módszerrel a következő származékok állíthatók elő:

l-\[(me til-szulfonil-me til)-tio ] -aceta mido/-cefalosporánsav,

7-|[(me til-szulfonil-me til)-tio]-acetamido/-3- -[ 5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolü)-tiometil ]-A3-cefen>4-karbonsav, 7-/[(metil-szulfonil-metil)-tio]-acetamido/-3-[2-(5-merkapto-l ,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav, 7-|[(metil-szulfonil-metil)-tio]-acetamido/-3-[2-(l ,5-dimetil-l ,3,4-triazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav, 7-[(ciano-metil-szulfonil)-acetamido]-3- -[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav,

U. V. (pH puffer = 7,4) Xmax = 271 m^

FÍ% = 236 7 T. L. C. Rf = 0,48

(CHC13: MeOH : HCOOH = 160 : 20 : 20) 7-[(ciano-metil-szulfonil)-acetamido]-3- -[5-(l -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav.

22. példa

Ciano-metil-merkapto-ecetsav (2,62 g) és trietil-amin (3,8 ml) vízmentes metilén-kloriddal (30 ml) készült, -5 C°-ra lehűtött oldatához metilén-kloridban (30 ml) oldott pivaloil-kloridot (2,55 ml) adunk. Az oldatot 1 óráig 5 C°-on keverjük, majd -5C°-ra lehűtve hozzáadjuk 7-amino-3-[5-(l-fenil-1,2,3,4-1 e t r a zo lil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsav (3,90 g) és trietil-amin (3,5 ml) metilén-kloriddal (60 ml) készült oldatához. Az elegyet —5 C°-on 1 óráig keveijük, vízzel (130 ml) extraháljuk, a vizes kivonatot ecetsavval pH 4,5-5,3-ig megsavanyítjuk, majd derítő szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet 8% sósavval pH 2-ig megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk, majd dietil-éterben oldjuk. A kapott szilárd terméket szűrjük, dietil-éterrel mossuk és 50 C°-on vákuumban szárítva 7 - [ (ciano-metil-tio)-acetamido ]-3-[ 5-( 1 -fenil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsavat kapunk (4,5 g).

^ spektrum (puffer pH = 7,4) : Xmax= ^ cm= 237,5.

Elemzés: Ci9H17N704S3

számított: C = 45,36%, H = 3,40%,

N = 19,49%,

talált: C =45,16%, H = 3,63%,

N = 19,26%.

Hasonló eljárással a következő származékokat állítjuk elő:

7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3- 5 -[ 5-( 1 -ciklohexil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav,

Op.: 100-105 C° (bomlik). 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[5-(l-metoxi-metil-1,2,3,4-tetrazolil)- 10 -tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav,

7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[l-metil-tio-metil-1,2,3,4-tetrazolil-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav.

15

23. példa

Vízmentes metilén-kloridban (50 ml) oldott ciano-metil-merkapto-ecetsavhoz (2,62 g) és trietil- 20 -aminhoz (2,8 ml) keverés és —30 C°-ra történő hűtés közben, 15 perc alatt klórhangyasav-izobutilésztert (2,72 ml) adunk. 30 percig -20C°-on keverjük, majd 7-amino-3-(l-piridil-l,2,3,4-tetrazol-5- -il)-tiometil-A3-cefem-4-karbonsav (3,92 g) és trietil- 25 -amin (5,6 ml) metilén-kloridos (50 ml) oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 15 percig —50 C°-on, majd 30 percig —20 C°-on keverjük. Szobahőmérsékleten 10% kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot (20 ml) adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, majd 30 a vizes fázist metilén-kloriddal (50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat mólos foszfát-pufferrel (pH =5) (100 ml) mossuk. A vizes fázisokat összegyűjtjük, etil-acetáttal (150 ml) összerázzuk és a pH-t 8% sósavval 4,5-re állítjuk be. A két réteget 35 ezután elválasztjuk: a vizes réteget nátrium-kloriddal telítjük és újra extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldatot kis térfogatra bepároljuk, és dietil-éterben 40 oldjuk. A szilárd terméket leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban 50 C°-on szárítva 7-[(ciano- m e t i 1 -1 i o)-acetami do ]- 3-[ 5-( 1 -piridil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat (4,6 g) kapunk. Op.: 115-120 C° (bomlik)

45

Azonos módon a következő származékokat állítjuk elő:

50 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[5-(l-piridil-me til-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]- A3 -cefem-4-karbonsav, 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[5-(l-beta-N ,N-dimetil-amino-e til-1,2,3,4-tetrazolil)- 55 -tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav, 7-/[(alfa-ciano)-benzil-tio]-acetamido/-3- -[5-( 1 -beta-N,N-dimetil-amino-etil-1,2,3,4- -tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4- -karbonsav,

60 7-/[(alfa-ciano)-piridil-metil-tio]-acetamido/-3-[ 5-( 1 -karboxi-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil ]-A3 -cefem-4-karbonsav, 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[2-(5- -piridil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil }

65 -A 3 -cefem-4-karbonsav,

14