172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra
23 172472 24 diciklohexil-karbodiimidet (1,03 g) adunk. 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50% tetrahidrofuránban (40 ml) oldott 7-amino-3-[5-(l-metil-1,2.3.4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat (1,64 g) és nátrium-hidrogén-karbonátot (0,42 g) adunk hozzá. 1 óráig keverjük, a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk és a diciklohexil-karbamidot leszűrjük, az oldatot megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és vákuumban bepároljuk. Petroléterben oldva és 50 C°-on vákuum-kályhában szárítva 7 - [ ( ka rboxamido-metil-tio)-acetamido]-3-['5-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat kapunk (1,2 g). ÍR spektrum: (KBr) : 1780 cm'1 (C=0) beta-laktám, UV spektrum (MeOH) : Amax= 266 mp Ei%cm=170 Szilikagél-rétegkromatográfia Rp 0,34 (Me2CO : víz : AcOH = 180 : 20 : 10). Elemzés: Ci4HnN705S3 számitott: C = 36,59%, H = 3,73%, N =21.34%, talált: C =36,71%, H = 3,92%, N = 21,23'/. Ugyanezzel a módszerrel a következő vegyületeket állítjuk elő: 7-[(karboxamido-metil-tio)-acetamido]-3- -[5-(l -etil-1,2,3,4-tetrazoliI)-tiometilj-Aj-cefem-4-karbonsav, 7-/[(alfa-karboxamido)-etil-tio]-acetamido-3-[5-( 1 -etil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav, 7-/[(alfa-metil-alfa-karboxamido)-etil-tio]-acetamido/-3-[5-(l-metil-l,2,3,4- -tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav, T. L. C :Rp 0,43 (CHC13 : MeOH : HCOOH = 150 : 30 : 20), U. V. (ph puffer = 7,4) : Amax= 268 mp, EÍ%cm = 188,6 7-/[(alfa-karboxamido)-propil-tio]-acetamido/--3-[2-(5H-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav, T. L. C. : Rp 0,21 (CHC13: MeOH : HCOOH = 160 : 20 : 20), U. V. (pH puffer = 7,4) : Amax= 270mp, El1m= 241,3 7-/[(alfa-karboxamido)-propil-tio]-acetamido/-3-[ 5-(l-metil-1,2,3,4'tetrazolil)-tio-metil)]-A3-cefem-4-karbonsav, T. L. C.: Rp 0,02 (Me2CO : H20 : ACOH = 180 : 20 : 10), U. V. (pH puffer = 7,4) : Xmax= 267 mp, El'%cm= H3,4. 7-/[(alfa-karboxamido)-propil-tio]-acetamido/-3-[ 5-( 1 -etil-1,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A3-cefem-4-karbonsav. A kiindulóanyagokként használt, különbözőképpen helyettesített (karboxamido)-metil-merkapto-ecetsavakat az (alfa-karboxamido)-etil-merkapto-ecetsavra alább leírt módszer szerint állítjuk elő: fémnátriumot (0,1 M) vízmentes metanolban (100 ml) oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük és metanolban (30 ml) oldott alfa-klór-propionamidot (5,38 g) adunk hozzá. 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük, a kapott szilárd anyagot leszűrjük, szárazra pároljuk, kevés vízben oldjuk, foszforsavval megsavanyítjuk, ismételten etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, petroléterben oldjuk és szűrjük (olvadáspont 115-117 C°, kitermelés = 80%). 15. példa (alfa-Ciano)-(beta - c iano)-etil-merkapto-ecetsav (2,55 g) vízmentes tetrahídrofuránnal (30 ml) készült, —50 C°-ra lehűtött oldatához trietil-amint (2 ml), majd 15 perc alatt etil-klór-formátot (1,42 ml) adunk, az elegyet 20 percig -c0C°-on keverjük, majd metilén-kloridban (50 ml) oldott 7 - a mino-3-[5-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3 - -cefem-4-karbonsavat és trietil-amint (4,16 ml) adunk hozzá. Az oldatot 30 percig —50 C°-on, majd 30 percig — 20 C°-on keverjük, végül 10% kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot (30 ml) adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal (50 ml) extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat mólos foszfátpufferrel mossuk (pH = 5). A vizes fázisokat összegyűjtjük, etil-acetáttal (150 ml) összerázzuk és 23% sósavval pH 2,5-ig megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és dietil-éterhez öntjük. A terméket szűrve és 50 C°-on vákuumkályhában szárítva 7-[(alfa-ciano-beta-ciano-etil-tio)-acetamido]- 3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4- -karbonsavat kapunk (2,5 g). Szilikagél-rétegkromatográfia : Rp 0,68 (aceton : víz :AcOH = 180 : 20 : 10). IR spektrum (KBr) :2240 cm"1 (C=N), 1775 cm"1 (C=0) beta-laktám, 1720 cm"1 (C=0) amid, 1670 cm"1 (C=0) sav, 1625 cm"1 (C=C)A3. Elemzés: C, 6Hi 6N804S3 számított: C =40.03%, H =3,36%, N = 23,30%, talált: C = 39,96%, H =3,47%, N = 23,05%. A kiindulóanyagként használt (alfa-ciano)-(beta-ciano)-etil-merkapto-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő: vízben (70 ml) oldott maleinsavdinitrilt ( 11,5 g) és tioglikolsavat (9,8 ml) 2 óráig 90C°-on melegítünk. Lehűtés után etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk. A kapott olaj elég tiszta a következő reakcióban történő felhasználáshoz. Ugyanezzel a módszerrel a következő vegyületeket állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 •60 65 12
