172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
11 172465 12 mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon a 1 6 - c i á n-10-(formilme tü-merkapto)-7-hexadecen- 6-on bisz-etilén-ketáljához jutunk, amelynek magmágneses rezonanciaszínképében az 5,4, 5,02, 3,93, 2,66 és 2,34 ppm értékeknél találunk maximumokat. A 16-cián-10-(formilmetil-merkapto)-7-hexadecen-6-on 1,15 g mennyiségű bisz-etilén-ketálja 30 ml aceton és 0,19 g p-toluolszulfonsav keverékét nitrogén légkörben, szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten bepároljuk. A maradékot felvesszük dietil-éterrel, az oldatot 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél lemezen vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá és 9:1 arányú etüacetát-metilén-klorid oldószereleggyel három ízben eluáljuk. Két főfrakciót különítünk el, amelyek Rf értékei 0,70 és 0,55. A lassabban vándorló, tehát 0,55 Rf értékű izomer a kívánt 7-[3a-(3-oxo-l-transz-okte nil)-4ß-hidroxi-tetrahidro-2|3-t ie nil]-heptánsav-nitril, amelynek tömegspektrumában 337, 319, 2o2, 220 és 209 m'/e-nél találunk fragmentumokat. A gyorsabban vándorló izomer a megfelelő 2/3,3a,4a-vegyület. Amint ezt már a megelőzőkben bemutattuk, ezt a vegyületet redukálhatjuk és hídrolizálhatjuk. Ily módon a (4) képletű 7-[3ft-(3oc-hidroxi-I -transz-oktenil)-4o:-hidroxi tetrahidro-26- -tienill-heptánsavat kapjuk, amely 103-104°-on olvad. 2. példa 58 mg 7-[3a-(3ß-hidroxi-l-transz-oktenil)-4/J-hidroxi-tetrahidro-2/3-tienilj-heptánsav, 3 ml dioxán, 1 ml víz, 4 ml metil-alkohol és 52 mg nátrium-perjodát keverékét 0°-on 24 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten bepároljuk. A maradékot telített. vizes nátrium-klorid-oldattal felvesszük, a keveréket 1 : 1 arányú etilacetát-dietiléter oldószereleggyel négy ízben extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá és a 110 : 30 : 35 : 10 : 100 arányú etilacetát-ecetsav-metil-alkohol-hexán-víz oldószerelegyből kapott kevésbé poláros fázissal eluáljuk. Az (5) képletű megfelelő a- és 0-szulfoxidokat kapjuk ily módon, amelyek 0,41 ill. 0,50-es Rf-értékekkel rendelkeznek, olvadáspontjuk pedig 110-125° illetve 110-118°. Hasonló módon kapjuk meg a 7-[la- és lß-oxo- 3a-(3a-hidroxi-1 -transz-oktenil)- 4ö-hidroxi-tetrahidro-20-tienil]-heptánsavakat- Ezek Rf értékei 0,38 illetve 0,49, míg olvadáspontjaik 105-120° illetve 96-103°. 3- példa 45 mg 7-[ 1,1 -dioxo-3o-(3-oxo-1 -transz-oktenü)-4/3- -(2!tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro- 2/ktienil]-heptánsavmetil-észtert feloldunk 3 ml 1:1 arányú dioxán-metil-alkohol elegyben. Az oldatot elkeverjük 50 mg nátrium-bór-hidriddel és a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakciókeveréket 20 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot keverés közben feloldjuk 2 ml metil-alkohol és 50 /A 2 n kénsav-oldat elegyében, majd az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet most 20 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá és két ízben 3 :2 arányú etilacetát-metilén-klorid oldószereleggyel eluáljuk. Ily módon a (6) képletű 7-[l,l-dioxo-3a-(3j3-hidroxi-l-transz-okte nil)-4/3-hidroxi-te trahidro-2/3-tienil ]-heptánsav-metilésztert kapjuk, amely 0,18-as Rf-értékkel rendelkezik és 88-90°-on olvad. 48 mg 7-[l ,1-dioxo-3a-(33-hidroxi-l-transz-oktenil )-4/l-hidroxi-tetrahidro-2 ß- tienilj-heptánsav-metil-észter, 1 ml metil-alkohol és 0,2 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük 1 ml víz és 2 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat elegyével, az elegyet 2 n kénsavoldattal megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a 87—89°-on olvadó 7-[ l,l-dioxo-3o-(3ű-hidroxi- l-transz-oktenil)-4j3-hidroxi- tetrahidro-2ß-tienilj-heptánsavat kapjuk. Kitermelés: 92%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 14 g 7 cián-hetanal, 38 g trifenil-foszforanilidénecetsav-etilászter és 100 ml benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán keresztül forraljuk, majd a keveréket bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel trituráljuk, a rendszert szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni, majd csekély menynyiségű dietil-éterrel trituráljuk. A keletkezett szuszpenziót szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot desztilláljuk és felfogjuk a 0,1 Hgmm nyomáson 130-138°-on forró párlatot. Ily módon az NC-(CH2)6-CH - CH-COOC2Hs képletű 9-cián-2-nonénsav-etilésztert kapjuk. 2,99 g porlasztott nátriumból, 125 ml etil-alkoholból és 15,6 g tioglikolsav-etilészterből keveréket készítünk. E keverékhez 10° hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk a fenti módon előállított 9-cián-2-nonénsav-etilészterből 27,4 g-ot. A rendszert szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk és 100 ml dimetil-szulfoxidot adunk hozzá. A keveréket 30 percig 10°-on és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml hideg 2n sósavoldatba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ezúton a (7) képletű 2-(6-ciánhexil)-4-oxo-tetrahidrotiofén-3-karbonsav-etilésztert kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
