172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
13 172465 14 24 g 2-(6-cián-hexil)-4-oxo-tetrahidrotiofén-3-karbonsav-etilésztcrt feloldunk 240 ml etil-alkoholban és az oldathoz 0° hőmérsékleten, keverés közben, 5 perc alatt hozzáadunk 1,8 g nátrium-bór-hidridet. Fél óra múltán a keveréket jeges vízbe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot pedig vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék minden egyes grammját 30 g szilikagélen kromatografáljuk és az oszlopot 1 : 1 arányú etilacetát-metilén-kiorid oldószereleggyel eluáljuk. Ily módon a (8) képletű 2-(6-cián -hexil >4-hidroxi- tetrahidrotiofén- 3-karbonsav-etilésztert kapjuk, amelynek elemi elemzési adatai megegyeznek az elméletivel. 900 mg 2-(6-cián-hexil-4-hidroxi-tetrahidrotiofén-3-karbonsav-etilészter, 538 mg dibidropirán 45 mg pikrinsav és 10 ml metilénklorid keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket ezután bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, az oldatot pedig 10%-os, vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a (9) képletű 2-(6-cián-hexü)-4-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidrotiofën-3-karbonsav-etilésztert kapjuk, amelynek infravörös színképében 2931, 2855, 2254 és 1730cm~1-nél találunk sávokat. 5,015 g 2-(6-cián-hexil)-4-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetiahidrotiofén-3-karbonsav-etilészter 200 ml tetrahidrofuránban készített oldatához -20°-on, keverés közben hozzáadunk 900 mg lítium-alumínium-hidridet. A reakciókeverékbe 3 óra múltán bekeverünk 200 ml dietil-étert, majd néhány csepp metil-alkoholt és vizet. A keveréket szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá és 1:9 arányú etilacetát-metilén-kiorid eleggyel kétszer eluáljuk. Ezúton a (10) képletű 7-[3a-hidroxi-metil-4/3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2/3- tienilj-heptánsav-nitrilt kapjuk, amelynek infravörös színképében 3500, 2930 és 2855 cm“‘-nél találunk sávokat, 1730cm_1-nél azonban sáv nem jelentkezik. 1,3 g 7-[3a-hidroximetil-4jß-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2/3-tienil]-heptáns3V-nitril, 10 ml metil-alkohol, 5 ml víz és 2 ml 20%-os, vizes kálium-hidroxid-oldat keverékét 72 órán át ömlesztőcsőben 115—120°-on hevítjük. A reakciókeveréket ezután bepároljuk, a maradékot felvesszük 10 ml víz és 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat elegyével, majd az oldatot szárazjéggel közömbösítjük és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot feleslegben levő mennyiségű éteres diazometánnal felvesszük. Az oldatot fél óra múltán bepároljuk. Ily módon kapott (11) képletű 7-[3a-hidroximetil-4/3-(2-tetrahidropiraniloxi)-te trahidro-2/3-tienilj-heptánsav-metilészterhez 60 ml metilén-kloridban keverés közben, —15° hőmérsékleten 1,1 g m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakciókeveréket 48 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd ammóniagázzal közömbösítjük, szűrjük és bepároljuk. A (12) képletű 7-[l,l-dioxo-3a-hidroximetil-40-(2- tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-20-tienil]-heptánsav-metilésztert kapjuk, melynek infravörös színképében 3455, 1720, 1100, 1060 és 1020cm_1-nél jelentkeznek sávok. 400 mg 7-[l,l-dioxo-3/3-hidroximetil-4/3-(2-tetrah i d r o p i r anil-oxi)-tetrahidro-2/3- tienil ]-heptánsa vmetilészter 200 ml metilén-kloridban készült oldatát egyszerre hozzáadjuk 1,6 g piridin-króm-trioxid-komplex oldatához és a keveréket szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A reakciókeveréket vízzel mossuk, szárítjuk, majd aktívszénnel kezeljük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 20 ml dietil-éterrel felvesszük és 1,6 g l-tri-n-butil-foszforanilidén-2- -heptanonnal elegyítjük, keverés közben. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá és 1:9 arányú etilacetát-metilén-kiorid eleggyel eluáljuk. Ily módon a kívánt 7-fl,l-dioxo- 3a-( 3-oxo-1 -transz-oktenil)-4/3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-te trahidro-2/3- tienilj-heptánsav-metilésztert kapjuk, amelynek mágneses magrezonancia színképében 6,92, 6,79, 6,59, 6,32, 4,72 és 3,55 ppm-nél találunk maximumokat. 4. példa 400 mg 7-[3a-(3-oxo-l-transz-oktenil)-4/?-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro- 2/3- tienil]-heptánsav-metilészter 20 ml etil-alkoholban készült oldatához 100 mg nátrium-bór-hidridet adunk és a keveréket fél órán át 0°-on keverjük. A reakciókeveréket most 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel és telített, vizes nátrium-kiorid-oldatial mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml metil-alkoholban oldjuk, az oldathoz keverés közben 10 mg p-toluolszulfonsavat adunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A rendszert ezután 200 ml dietiléterrel hígítjuk, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végrehajtott preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá és 1 : 1 arányú etilacetát-metilén-kiorid oldószereleggyel eluáljuk. Ily módon a (13) képletű 7-[3a-(3|3-hidroxi-l -transz-oktenil)-4/3-hidroxi-tetrahidro -2|3-tienil]-heptásav-metilésztert kapjuk, amelynél Rf = 0,302 és amelynek magmágneses rezonanciaszínképében 5,5, 3,67, 2,28 és 0,90 ppm-nél jelentkeznek maximumok. 82 mg 7-[3a-(3/3-hdroxi-l-transz-oktenii)-4/3-hidrcxi-te trahidro-2/3- tienilj-heptánsav-metilészter, 10 ml metilalkohol és 1 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároijuk. A maradékot felvesszük 10 ml víz és 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat elegyével és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon a 7-[3a-(3/3-hidroxi-l-transz-oktenil)-4/3- hidroxi-tetrahidro-2/3-tienil]-heptánsavat kapjuk, amely azonos az 1. példában leírt eljárás során kapott vegyülettel. Kitermelés: 90%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,1 g 7-[3ft-hidroxi-meti]-4/?-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2/3-tienil]-heptánsav-metilészter 5 ml vízmentes toluolban készült oldatát keverés köz5 10 . 15 20 ?5 30 35 40 45 50 55 60 65 7
