172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
9 172465 iU Az injekciós készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók. A végbélkúpok elsősorban is zsíremulziók vagy zsírszuszpenziók, például kakaóvajban. A gyógyszerkészítmények adott esetben sterilezettek és/vagy segédanyagokat, 5 például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- és|vagy ernulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisos nyomást szabályozó sókat és/vagy kiegyenlítőket, puffereket is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket, amelyek kívánt eset- 10 ben más gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak, a szokásos, önmagukban ismert módszerekkel, például szokványos keverő, szemcséző, drazsirozó stb. eljárással állítjuk elő. Az így előállított készítmények a találmány szerinti eljárással 15 előállított űj vegyületet vagy vegyületeket mint hatóanyagot 0,001% és 75%, különösen 1% és 50% közötti mennyiségben tartalmazzák. A találmány szerinti eljárást részletesebben az oltalmi kör korlátozása nélkül, az alábbi példákon 20 ismertetjük. A hőmérsékletre vonatkozó adatokat Celsius fokokban adjuk meg. Az oldószerek lepárlását — eltérő megjegyzés hiányában - minden esetben csők- 25 kentett nyomáson hajtjuk végre. Az infravörös színképeket 1—5%-os kloroformos oldatban, a magmágneses rezonanciaszínképeket közelítőleg 10%-os oldatokban deuterokloroformban, 60 Mc/mp-nél határoztuk meg, vonatkozási anyag- 30 ként tetrametil-sziiánt alkalmazva. A találmányunk szerinti új vegyületek prosztaglandin Ei-hez képest mutatkozó jobb hatását példaképpen a passzív bőr-anaphylaxia-teszttel 35 (passiv cutaneous anaphylaxis) igazoltuk. A vizsgálatok szemlélteti: eredményeit az alábbi táblázat Az alábbi Orális dózis 40 példa mg/kg, 1 órával Gátlóhatás szerinti az antigén %-ban vegyület beadása előtt 9., 12. számú 0,4 70 45 11. 0,4 71 16. 0,4 100 50 21. 0,025 100 23. 0,5 92 23. 0,5 100 55 23. 0,5 100 összehasonlító anyag: PGE, 0,5 69 60 Mint a táblázatból kitűnik, az új vegyületek lényegesen jobb farmakológiai hatással rendelkeznek, mint PGEi prosztaglandin. 65 1. példa 53 mg 7-[3o-(3-oxo-l-transz-oktenil)-4/3-hidroxi-tetrahidro-2/?-tienil]-heptánsav-nitril i ml dietiléterben készített oldatát egyszerre elkeverjük 3 ml éteres cink-bórhídrid oldattal [melyet Gensler és munkatársai által a J.Am. Chem. Soc. 82, 6074. (1960-ban) megjelent közleményében ismertetett módon állítottunk elő] és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután előbb 0,1 ml vízzel, majd 0,1 ml jégecettel elegyítjük, és 5 percen keresztül keverjük. A keveréket most 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 mm vastag szilikagél lemezeken preparatív vékonyréteg kromatográfíának vetjük alá és etilacetát-metilén-klorid oldószereleggyel (1 : 1) eluáljuk. A két főfrakció közül a lassabban vándorló izomert (Rf = 0,26) különítjük el. Ily módon az (1) képletű 7-[3-0'-(3j3-hidroxi-l-transz-oktenil)-4ő-hidroxi-tetrahidro- 2(3-tienil]-heptánsav-nitrilt kapjuk, amely dietil-éter-n-hexán-oldószerelegyből végrehajtott átkrístályosítás után 67—69 -on olvad. 69 mg 7-[3-a-(3|3-hidroxi-l-transz-oktenil)-40-hidroxi-tetrahidro-2(3-tienil]-heptánsav-nitril, 2 ml metil-alkohol, 1 ml víz és 0,2 ml 20%-os, vizes kálium-hidroxid-oldat elegyét ömlesztőcsőben 72 órán át 115-120°-on hevítjük, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük 10 ml víz és 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat elegyével, az elegyet szárazjéggel közömbösítjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, bepároljuk és dietiléterből átkristályosítjuk. Ily módon a (2) képletű 7-f3cv-(3/3-hidroxi-l-transz-oktenil)-4(3-hidroxi-tetrahidro- 2/3-tienil]-heptánsavat kapjuk, amely 88-90°-on olvad. Kitermelés: 95%. A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 1,8 g 9-cián-2-nonenal, 1,4 g 2,2-dietoxi-etántiol és 50pl írietil-amin keverékét szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk. A keveréket ezután felvesszük 100 ml dietiléterrel, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 9-cián-3-(2,2-dietoxí-etil-merkapto)-nonanal keletkezik, amelynek magmágneses rezonanciaspektrumában 9,78, 4,55, 3,57 és 2,61 ppm értékeknél találunk maximumokat. 2,6 g 9-cián-3-(2,2-dietoxi-etil-merkapto)-nonanal 10 ml dietil-éterben készített oldatát elkeverjük 3 g l-tri-n-butilfoszforanilidén-2-heptanonnal ás a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket ezután bepároljuk, a maradékot szilikagél lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá és kétszer, 1 :99 arányú etilacetát-metilén-klorid oldószereleggyel eluáljuk. A kapott (3) képletű 16-cián-10-(2,2-dietoxi-etil-merkapto)-7-hexadecen-6-on Rf értéke 0,33. 1,2 g 1 6-cián-10-(2,2-dietoxi-etil-merkapto)-7- -hexadecen-6-on, 0,34 g etilén-glikol, 30 mg p-toluolszulfonsav és 25 ml benzol keverékét vízleválasztó és visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakciókeveréket 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, az oldatot 10%-os, vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel 5
