172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
7 172465 8 követően savas közegben szabaddá tesszük a CHO -csoportot, úgy az eljárás d) változatában alkalmazható kiindulási vegyülethez jutunk. A kiindulási vegyüleíek előállítására további eljárást írnak le a rajzon ábrázolt r(-za) reakciólépé- 5 sek, amelyek kapcsán a XVIII—XXVI illetve VIII’ általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amely általános képletekben a W jelentése két hidrogénatom vagy egy oxigénatom. A VIII’ általános képletű vegyületet a fent már említett módon a X 10 általános képletű vegyületté alakíthatjuk át. A találmány szerinti eljárással előállítható egyes kiválasztott vegyületeket végül még a rajzon ábrázolt reakcióvázlat alapján a zc(-zd/-ze) lépéssorral is megkaphatjuk. 15 A kiindulási anyagok előállítására alkalmas fent vázolt eljárások változataként a VI’ általános képletű vegyületet közvetlenül is redukálhatjuk a VIII’ általános képletnek [R4 = CH(OC2H5)2 és p = 0] megfelelő diollá, amelyet benzoil-kloriddal diben- 20 zoáttá észterezünk és a 2-aldehiddé hidrolizálunk. Az aldehidet nátrium-bór-hidridde! redukáljuk, a kapott 2-karbinolt foszfor-tribromiddal reagáltatjuk. a keletkezett bromidot kálium-cianiddal kezeljük és a diésztert hidrolizáljuk. Ily módon a XXX álta- 25 lános képletű vegyülethez jutunk, amelyet a rajzon ábrázolt reakcióvázlat értelmében a zf(-zj) lépésekkel alakíthatunk át a XXXI-XXXIV illetve XXV vegyületekké. Az utóbb említett vegyületet a fent már ismer- 30 tetett módon alakíthatjuk át a XXVI, VIII’, IX és X általános képletű (R4 jelentése CH=CH-(CH2)3-COOR) vegyületeknek megfelelő 1,1-dioxidokká. A fentiekben említett d), j), k), 1), n), s), t), 35 u), x), y) és zi) lépéseket az eljárás c) vagy d) változatában leírthoz hasonló módon hajtjuk végre. Az e) vagy m) lépéseknél szereplő kondenzációt előnyösen rövidszénláncú dialkil-szulfoxidokban, így például dimetil-szulfoxidban folytatjuk le, majd a 40 kondenzációt savkezeléssel fejezzük be. Az f), h) és zh) lépéseknél a redukciót az a) változatnál ismertetetthez hasonlóan végezhetjük. A g), o), v), z) vagy zf) lépéseknél az éterezést, ketálképzést vagy ketálátrendezést előnyösen valamely szerves 45 sav, például pikrinsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében és inert hígítószerben, például valamely halogén-alkánban, így mctilén-kloridban hajthatjuk végre. Az i) lépés szerinti oxidációt a b) változatnál leírt módon, előnyösen nehézfém-oxidokkal, pél- 50 dául ezüst-oxiddal vagy króm(VI)-oxiddal, különösen inert oldószerekben, például halogén-alkánokban és/vagy piridinben folytathatjuk le. A p) lépésben a gyűrűzárás a biszketál savas hidrolízise után spontán módon megy végbe, míg a q) lépés szerinti 55 gyűrűzárás végrehajtásához előbb savas hidrolízis útján az Rs helyettesítőt formilcsoporttá kell átalakítanunk. Az ezt követő aldolkondenzáció bázisos közegben, például alkálifémek, ezek oxidjai vagy amidjai jelenlétében megy végbe. Az r), z) és 60 zj) lépésekben az észterezést vagy benzilezést önmagában ismert módon, bázis, például piridin vagy nátrium-iűdrid, vagy sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. Az említett közbenső vegyületeket, például a VIII’ általános képletnek 65 megfelelőket, az I általános képletű célvegyületekkel kapcsolatban leírt módon, szulfoxidjaikká vagy szifonjaikká is oxidálhatjuk. A kapott izomerelegyeket önmagukban ismeretes módszerekkel, például frakcionált desztillálóval, frakcionált kristályosítással és/vagy kromatográfiával vagy egyéb alkalmas szétválasztási módszerekkel választhatjuk szét az egyes izomerekre. A fent említett reakciókat önmagukban ismert módszerek alkalmazásával, hígitószerek, előnyösen olyanok jelenlétében, amelyek a reakcióösszetevőkkel szemben inertek, de azokat oldják, vagy ilyen hígítószerek távollétében, katalizátorok, kondenzálószerek, közömbösítőszerek jelenlétében vagy távollétében és/vagy inert légkörben, hűtés alkalmazásával, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, közönséges vagy nagyobb nyomáson hajtjuk végre. A valamely reakcióban keletkezett ásványi vagy szulfonsavakaí például szervetlen vagy szerves bázisokkal, például alkálifém- vagy földalkálifém-hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy -hidrogén-karbonátokkal vagy nitrogénbázisokkal, például rövidszénláncú trialkil-aminokkal vagy píridinnel semlegesíthetjük. Előnyösen olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk és a reakciókörülményeket oly módon választjuk meg, hogy a megelőzőkben különösen előnyösökként kiemelt vegyületeket állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított, farmakológiailag felhasználható új vegyületekből a találmány továbbfejlesztéseként például gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amely készítmények a találmány szerinti új vegyületet vagy vegyületeket hatóanyagként, hatásos mennyiségben, enterális vagy parenterális alkalmazás céljaira alkalmas, a gyógyszerek előállításánál szokásos szervetlen vagy szerves, szilárd vagy cseppfolyós hordozóanyaggal vagy hordozóanyagokkal együttesen vagy keverve tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket például előnyösen tabletták vagy zselatinkapszulák alakjában állítjuk elő, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és csúsztatószerekkel, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy annak sóival, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poli(etilén-glikol>lal együtt tartalmazzák. A tabletták ezenkívül kötőanyagot is tartalmaznak. E célra alkalmasak például a magnézium-alumínium-szilikát, keményítők, így kukorica-, búza-, rizs- vagy nyílfűgyökérkeményítő, tragantgumi, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon). Tartalmaznak továbbá kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőket, agar-agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, például nátrium-alginátot, a kötőanyagokat bontó enzimeket és/vagy pezsgést előidéző keverékeket vagy adszorbenseket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat és édesítőszereket, bevonószereket, például tömény vizes cukoroldatokat, gumiarábikummal, talkummal és/vagy titán-dioxiddal együtt vagy lakkoldatokat. Az utóbbiakat szokványos vagy késleltetett felszívódást biztosító készítmények előállítása céljából könnyen illő szerves oldószerekben alkalmazzuk. 4
