172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
9 172464 10 tétjük, és a reakcióelegyet ezután még egy ideig továbbreagáltafjuk, miközben a hőmérsékletet 5 és 60 C° közötti értéken, előnyösen azonban szobahőmérséklet és 35 C° között tartjuk. Az V általános képletű kiindulási anyagok előállítását a későbbiekben ismertetjük. Az V, VI és Ib általános képletű vegyületek katalitikus redukcióját a szokásos hidrogénező katalizátorok, például nemesfémkatalizátorok, például palládium-szén vagy platinaoxid katalizátor, ródiumkatalizátorok, például a ródium-szén vagy ródium-alumíniumoxid katalizátor, vagy ötvözet-katalizátorok, például Raney-nikkel alkalmazásával, inert oldószerben, például metanolban, etanolban vagy dioxánban, szobahőmérsékleten, és normál nyomáson, vagy kissé emelt, körülbelül 100C°-ig terjedő hőmérsékleten, és emelt, de legfeljebb 100 bar túlnyomáson dolgozunk. Az Ib általános képletű tetrahidropiridin-származékok hidrogénezését általában enyhébb körülmények között végezzük, mint a VI és főként az V általános képletű vegyületek hidrogénezését. Az utóbb említett vegyületek hidrogénezését főként ródium-alumíniumoxid katalizátor jelenlétében végezzük. Az olyan Ib általános képletű vegyületek hidrogénezését, melyekben R, egy adott esetben szubsztituált benzilcsoportot jelent, melynek lehasítását el kell kerülni, előnyösen egyenértéknyi mennyiségű sósav jelenlétében végezzük, és mólnyi mennyiségű hidrogén felvétele után a hidrogénezést befejezzük. A VI általános képletű vegyületek előállítását a későbbiekben ismertetjük. Az Ib általános képletű kiindulási anyagokat az előzőekben említett és az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló c) eljárásváltozat szerint, a megfelelő piridiniumsók részleges redukciójával állíthatjuk elő. A g) eljárásváltozat szerinti redukciót lényegében a c) eljárásváltozat szerinti részleges redukciónál leírt körülmények között, előnyösen komplex hidridként nátriumbórhidridet alkalmazva végezhetjük, és a c) eljárásváltozatban leírt eljárással kombinálhatjuk is. Redukálható Rj csoport például a 3-oxobutil-csoport. Egy Rj adott esetben szubsztituált betűcsoportnak az i) eljárásváltozat szerint történő hasítását hidrogénezéssel lényegében a d) eljárásváltozatnál megadott körülmények között, és az ott felsorolt katalizátorok felhasználásával végezhetjük. Ezért ezt a hidrogenolízist a d) eljárásváltozatnak megfelelően egy műveletben is végezhetjük, másrészt kívánt esetben, főként az Ib általános képletű vegyületek gyűrűs kettőskötésének szelektív hidrogénezése is jól végrehajtható, mikor is az R. benzilcsoport változatlan marad. A h) eljárásváltozat szerinti vízlehasítást önmagában ismert módon a VII általános képletű vegyületek, vagy az erre a reakcióra alkalmas I általános képletű vegyületek melegítésével végezzük, miközben előnyösen a képződő vizet leválasztjuk, és a reakciót egy erős sav, például kénsav jelenlétében végezzük, mikor is tömény kénsavat alkalmazunk kis mennyiségben, vagy például p-toluolszulfonsavat. A j) eljárásváltozat kiindulási anyagaként alkalmazott I általános képletű vegyületekben az R3 klór- vagy brómatomot, aktivált magnéziummal klórmagnézium-, illetve brómmagnéziumcsoportra cserélhetjük. Oldószerként például egy étert vagy éter-jellegű oldószert, például dietilétert vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk. Ugyanebben a közegben adott esetben egy inert oldószer, például benzol hozzáadásával végezhetjük az ezt követő, rövidszénláncú oxoalkánnal vagy cikloalkanonnal történő reakciót is, például -10 C° és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten. A fent említett eljárásoknál használt, már nem az I általános képletű vegyületek körébe tartozó, és már nem kiemelt jelentőségű kiindulási anyagok a VI általános képletű vegyületekből egy vagy több lépcsőben állíthatók elő. A szubsztituálatlan 4-(2-benzofuranil)-piridin, valamint a 2-(2-benzofuranil)-6-metil-piridin, és a további, a piridingyűrűben metilszubsztituált, vagy a benzolgyűrűben klóratommal vagy metilcsoporttal szubsztituált analóg vegyületek és ezek hidrokloridjai a 451 963 számú svájci (vesd össze az 5337 M számú francia és a 3 470 192 számú USA szabadalmi leírással) szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. A svájci szabadalmi leírásban megadott előállítási eljárás során adott esetben szubsztituált szalicilaldehidből indulnak ki, melyet egy már ismert eljárás szerint [J. Org. Chem. 21, 1039-1041 (1956)] 4-pikolinnal, 2-pikolinnal vagy alkalmas dimetil-piridinekkel ecetsavanhidrides közegben az adott esetben megfelelően szubsztituált o-[2-(4- vagy 2-piridil)-vinil]-fenollá kondenzálnak. Ebből brómaddícióval a megfelelő o-[l,2-dibróm-2-(4- vagy 2-piridil)-etil]-fenol-vegyületeket nyerik, melyeket vagy közvetlenül egy alkálifémhidroxiddal vagy -alkoholáttal alkoholos oldatban a megfelelő VI általános képletű vegyületekké ciklizálnak, vagy egy másik eljárás szerint nátriumacetáttal ecetsavas közegben a megfelelő o-[2-bróm-2-(4- vagy 2-piridil)-vinil]-fenol-vegyületekké alakítanak, és ezeket ciklizálják teljesen azonos módon a VI általános képletű vegyületekké. Egy másik, az 501 610 számú svájci szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint az adott esetben szubsztituált szalicilaldehidet először metiléterévé alakítják, ezt a megfelelő alkohollá redukáljuk, ez utóbbit a kloridon keresztül az adott esetben szubsztituált (o-metoxi-fenil)-acetonitrillé alakítják, ezt egy adott esetben metilszubsztituált izonikotinsav- vagy pikolinsav-észterrel a megfelelő C-acilezett (o-metoxi-feniI)-acetonitrillé kondenzálják, végül ennek a nitrilnek valamely alkálifémvegyületét tömény brómhidrogénnel a kívánt, adott esetben szubsztituált 4- vagy 2-(2-benzofuranil)-piridinné cíklizálják. Ebben a reakciósorban más rövidszénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált izonikotin- és pikolinsav-(rövidszénláncú)-alkilésztert, valamint adott esetben rövidszénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált nikotinsav-(rövidszénl áncú)-alkilésztereket is felhasználhatnak. Egy további eljárást találtunk az olyan VI általános képletű kiindulási anyagok előállítására, melyekben a 2-benzofuranil-csoport a piridingyűrű 4- vagy 2-helyzetében kapcsolódik, melynek során a legfontosabb esetekben szintén adott esetben szubsztituált szalicilaldehidből indulunk ki, de 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
